ALK和IGF-1R作为赛可瑞/克唑替尼耐药肺癌的独立靶点

　　ALK 阳性非小细胞肺癌对赛可瑞/克唑替尼等 ALK 抑制剂高度敏感，但耐药性通常在治疗后一年内出现。在这项研究中，我们研究了 IGF-1R 是否是 ALK 阳性肺癌细胞中的独立可药用靶标。我们证实 ALK 和 IGF-1R 抑制剂联合治疗对 ALK 阳性肺癌细胞具有协同细胞毒性，并且在初次接触克唑替尼后至少 12 天仍然如此。对赛可瑞/克唑替尼具有获得性耐药性的 ALK 阳性细胞不会对 IGF-1R 抑制产生交叉耐药性，尽管耐药细胞中的联合治疗产生了累加而不是协同的细胞毒性。我们得出结论，IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌的独立药物靶点，支持联合治疗的试验。

　　我们成功地复制了 Lovly等人的演示。赛可瑞/克唑替尼与 IGF-1R 抑制剂协同结合杀死 ALK+肺腺癌细胞。我们进一步证明了这种协同作用在暴露于 10 μM 克唑替尼 24 小时后可保持长达 12 天。然而，与洛夫利等人相反。我们发现，在我们对克唑替尼的获得性耐药模型中，将克唑替尼与 IGF-1R 抑制相结合不再具有协同作用；具体而言，将克唑替尼添加到 IGF-1R 抑制剂中并不会增加单独抑制 IGF-1R 所获得的细胞毒性。然而，最重要的是，我们的克唑替尼耐药细胞没有对 IGF-1R 抑制产生交叉耐药性。因此，ALK 和 IGF-1R 是独立的药物靶点，根据 Bozic 和 Nowak 制定的标准在他们的药物组合模型中克服癌症耐药性，我们的结果与他们的建议一致，即联合治疗比治疗更有效。单药治疗。然而，尽管我们发现在 CR-H3122 细胞中对双重 ALK/IGF-1R 抑制剂色瑞替尼产生了交叉耐药性，我们确实在我们的获得性克唑替尼耐药模型中观察到对 IGF-1R 抑制的中度敏感性，这可能支持使用这样的策略：克唑替尼耐药患者的单一疗法。

　　在我们的研究中，一个有趣的结果是在我们的赛可瑞/克唑替尼耐药细胞中缺乏对另一种双重 ALK/IGF-1R 抑制剂 AZD3463 的交叉耐药性。我们提出，由于细胞似乎对协同 ALK/IGF-1R 细胞毒性不敏感（上图），因此这可能是由于与克唑替尼和色瑞替尼相比，该药物对 ALK 的结合特性发生了改变。需要进一步分析这些细胞以确定 ALK 突变的存在，以及这些突变是否赋予色瑞替尼和 AZD3463 不同的敏感性。

　　与对照细胞相比，我们的抗性细胞中激酶磷酸化的变化与我们的药物细胞毒性结果一致。与 Lovly等人的临床观察结果相反。我们没有看到赛可瑞/克唑替尼耐药细胞中 IGF-1R 磷酸化的增加。然而，我们也研究了 MAPK 通路，因为 Hrustanovic等人强烈反对这一点。我们的研究结果与这一假设一致。值得注意的是，我们测量的最显着的变化是 SRC 磷酸化，这也与 Crystal等人的临床观察一致。SRC 激活突变使患者对 ALK 抑制剂产生耐药性。正在进行的工作将确定 SRC 抑制剂是否会使这些细胞对克唑替尼毒性重新敏感。

　　最近对晚期非小细胞肺癌中 IGF-1R 抑制剂 AXL1717 的研究提高了 ALK/IGF-1R 联合抑制作为临床策略的实际可行性。早期结果表明，作为单一疗法，AX1717 与现有化学疗法一样有效，并且毒性较小。此外，IGF-1R 激活在非小细胞肺癌预后中的作用最近在一项对 326 名 NSCLC 患者的研究中得到证实。

　　总之，我们的结果证实了这样的假设，即联合抑制 ALK 和 IGF-1R 可以克服 ALK+肺癌细胞中的原发性克唑替尼耐药性，但不一定能克服获得性赛可瑞/克唑替尼耐药性。我们的结果也支持 ALK 和 IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌中独立的药物靶点的假设。

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