克唑替尼(Crizotinib)作为靶向ALK重排的个性化替代方案

　　克唑替尼（Crizotinib）是第一个临床设计和合成的靶向间充质-上皮转化因子的酪氨酸激酶抑制剂，在晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者中具有显着的抗癌活性，已获得美国食品药品监督管理局的批准2011 年给药。在这篇综述中，我们关注克唑替尼与化疗相比在晚期间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌中的疗效，并介绍了克唑替尼作为个体化替代方案在已接受治疗的非小细胞肺癌患者中的作用。

　　在激酶选择性的生化和细胞筛选中，克唑替尼（Crizotinib）被证明对c-Met和ALK具有选择性，并且对一组 >120 种不同的激酶具有高效力和特异性。染色体 2p 上的染色体倒位导致 NSCLC 中异常的EML4-ALK融合癌基因。因此，ALK酪氨酸激酶被组成型激活，通过激活磷酸肌醇 3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶导致不受控制的细胞生长和增殖。当ALK时观察到EML4-ALKNSCLC 细胞系的凋亡和小鼠模型中的肿瘤缩小通过小分子ALK激酶抑制剂抑制激酶活性。克唑替尼有效抑制细胞增殖，这与ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞的 G1-S 期细胞周期停滞和诱导细胞凋亡有关，但与ALK阴性淋巴瘤细胞无关。克唑替尼（Crizotinib）剂量依赖性地抑制c-Met和ALK的磷酸化，并在体外和体内有效抑制下游效应子功能。

　　克唑替尼（Crizotinib）治疗 NSCLC 的疗效已在多项临床试验中进行了研究，包括各种注册的 I、II 和 III 期研究。

　　首次人体 I 期（PROFILE 1001）克唑替尼试验被设计为一项开放标签、多中心剂量递增研究。该试验包括 82 名经 FISH 证实的晚期ALK阳性 NSCLC 患者的亚组。大多数患者曾接受过治疗。剂量限制性毒性定义为 300 mg bid，其中两名患者出现 3 级疲劳，最大耐受剂量和推荐的 II 期剂量定义为 250 mg bid，28 天周期。在治疗的平均持续时间为 6.4 个月后，在队列中观察到客观缓解率 (ORR) 为 57%。另外一组 27 名 (33%) 患者病情稳定，63 名 (77%) 患者仍在接受治疗，6 个月时估计的无进展生存期 (PFS) 为 72%。基于这些有希望的数据，随后招募了一个扩大的ALK阳性 NSCLC 患者队列。该试验的扩展招募了由 143 名特征性ALK患者组成的额外人群-阳性肺癌。中位年龄为 52 岁，ORR 为 60.8%（143 名可评估患者中的 87 名），其中 3 名完全缓解（CR）患者和 84 名部分缓解（PR）患者。所有患者的估计中位 PFS 为 9.7 个月，中位缓解持续时间为 49.1 周，无论年龄、性别和体能状态如何。中位总生存期 (OS) 数据尚未成熟，但估计的 6 个月和 12 个月 OS 率分别为 88% 和 75%。

　　在一项正在进行的晚期ALK阳性 NSCLC全球 II 期研究（PROFILE 1005）中观察到克唑替尼的类似令人印象深刻的临床活性。已在 136 名ALK阳性患者中评估了克唑替尼的开放标签、单臂 II 期试验的疗效。在最新的更新中，在 901 例ALK阳性 NSCLC 患者中接受克唑替尼治疗，259 例可评估缓解的患者的 ORR 为 53%，1 例患者的 CR 和 67 例患者的 PR，中位缓解持续时间为 10.8 个月中位 PFS 为 8.5 个月。ORR 与年龄、性别和先前转移治疗方案的数量无关。这些研究加速了克唑替尼（Crizotinib）在许多国家的ALK重排非小细胞肺癌的批准，并获得了美国食品和药物管理局的批准。

　　最近，对克唑替尼（Crizotinib）进行了两项国际随机 III 期研究的结果。第一项 III 期试验（二线试验，PROFILE 1007）比较了克唑替尼与化疗（单药培美曲塞或多西他赛）对 347 名患者（173 名克唑替尼和 174 名化疗）的 FISH 检测到的晚期ALK阳性 NSCLC 患者已接受过一种先前的铂类化疗。PFS 是研究的主要终点，OS 作为次要终点。克唑替尼（Crizotinib）治疗组的 PFS 延长，克唑替尼组的中位 PFS 为 7.7 个月，化疗组为 3.0 个月。与化疗（20%）相比，接受克唑替尼治疗的患者（65%）的反应率也明显更高。然而，克唑替尼和化疗之间的 OS 没有显着差异，64% 的化疗患者在疾病进展时转用克唑替尼可能会影响数据。克唑替尼在既往接受过治疗的ALK重排NSCLC 患者中优于标准化疗。

　　第二项 III 期试验（一线试验，PROFILE 1014）正在进行中，在新诊断的 343 名ALK阳性晚期 NSCLC 患者中比较克唑替尼与标准化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂）。克唑替尼和标准化疗的 PFS 分别为 10.9 个月和 7.0 个月。ORR 显示克唑替尼优于一线化疗。

　　克唑替尼组和化疗组的 1 年生存率分别为 84% 和 79%。此外，ROS1 （染色体 6q22）编码一个与ALK相关的孤儿 RTK，属于胰岛素受体家族。涉及ROS1 RTK基因的染色体重排已在 NSCLC 患者的一个亚组中报告，其发生在约 1%–2% 的 NSCLC 患者中。所有ROS1阳性 NSCLC 与ALK非常相似-重新排列的患者，具有腺癌的组织学特征，具有更高级别、年轻且从不吸烟的趋势。临床前研究表明，克唑替尼在体外可以抑制ROS1活性和细胞生长。在 50 名先前接受过治疗的ROS1阳性重排晚期 NSCLC 患者的 I 期研究（每天两次，每次 250 毫克）的扩展队列中，ORR 为 72%，包括 3 名 CR 和 33 名 PR。中位缓解持续时间为 17.6 个月，中位 PFS 为 19.2 个月，25 名患者 (50%) 仍在随访中以寻求进展。ROS1-重排可能是对克唑替尼反应的预测标志物；此外，它似乎是NSCLC的预后分子标志物。

　　克唑替尼（Crizotinib）对大多数不良事件 (AE) 的耐受性普遍良好，其中大部分为中度（1 级或 2 级）。常见的不良事件是视觉影响（视力障碍、幻觉、视力模糊、玻璃体飞蚊症、畏光和复视），但停用克唑替尼（Crizotinib）后视觉障碍可能会消失。其他常见的 AE 包括疲劳、食欲下降、胃肠道事件（恶心、腹泻、呕吐和便秘）、外周水肿、食管疾病（消化不良、食管炎和胃食管反流）、味觉改变、神经病变、头晕和皮疹。微信扫描下方二维码了解更多：