CYP3A4/CYP2C9代谢肿瘤药物厄达替尼erdafitinib的药物相互作用潜力预测

　　厄达替尼（erdafitinib）是一种有效的口服泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂，正被开发为用于成纤维细胞生长因子受体通路改变的患者的肿瘤药物。厄达替尼优先与 α1-酸性糖蛋白 (AGP) 结合，主要由细胞色素 P450 (CYP) 2C9 和 3A4 代谢。本文描述了厄达替尼的基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型，以评估CYP3A4和CYP2C9抑制剂和 CYP3A4/CYP2C9 诱导剂对表现出较高AGP水平的癌症患者的 厄达替尼药代动力学 (PK) 的药物相互作用 (DDI) 潜力具有不同 CYP2C9 基因型的人群。

　　还评估了 厄达替尼作为转运蛋白抑制和时间依赖性抑制和/或诱导 CYP3A 的肇事者的 DDI 潜力。体外和临床 PK 研究，并使用伊曲康唑和氟康唑的临床 DDI 研究验证了该模型。PBPK 模型中的 厄达替尼清除由多种途径组成（CYP2C9/3A4、肾脏、肠道；额外的肝脏清除），使该化合物对 DDI 的敏感性降低。

　　在携带CYP2C9*3/*3的低代谢 CYP2C9 人群中基因型，模拟显示厄达替尼血浆浓度的临床相关增加。模拟的管腔和肠细胞浓度显示厄达非替尼在给药后的前 5 小时内 P-糖蛋白抑制的潜在风险，模拟显示这种相互作用可以通过错开厄达非替尼和地高辛给药来避免。除了使用利福平等强 CYP3A/2C 诱导剂模拟减少约 60% 的暴露外，其他 DDI 责任很小，被认为与临床无关。

　　根据体外系统，厄达替尼是细胞色素 P450 (CYP) 2C9、CYP3A4 和 P-糖蛋白 (Pgp) 的底物，是一种弱时间依赖性抑制剂 (TDI) 和 CYP3A4 的弱诱导剂和有机阳离子转运蛋白 2 的抑制剂。 OCT2) 和 Pgp。M6 是O-去甲基化的厄达非替尼，是人类主要的粪便代谢物 (24%)。它主要由 CYP2C9 形成，少量由 CYP3A4 形成。M8，N-脱烷基厄达非替尼，是人体中另一种重要的粪便代谢物，约占剂量的 3%（尿液中的 1%），主要由 CYP3A4 形成。随后，在体内证实了 CYP3A4 和 CYP2C9 在消除厄达非替尼中的作用通过氟康唑和伊曲康唑药物相互作用（DDI）试验。

　　为 厄达替尼开发了一个基于生理学的 PK (PBPK) 模型，该模型基于体外数据和单次给药，捕获了 AGP 依赖性fup和对总暴露和游离暴露的相应影响，以及清除途径的不同相对贡献。递增剂量和多次递增剂量临床和人体质量平衡数据，随后使用伊曲康唑和氟康唑的临床 DDI 研究进行了验证。考虑到不同 CYP2C9 基因型人群的影响以及健康个体和癌症患者之间 AGP 水平的差异，PBPK 模型用于评估施暴者药物：CYP3A4/CYP2C9 抑制剂和 CYP3A4/CYP2C9 诱导剂对厄达替尼的 DDI。更多购买详情可咨询下方微信。