影响克唑替尼(Xalkori)疗效的有利预测因素

　　克唑替尼（Xalkori）已在晚期ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出良好的疗效。不幸的是，大多数ALK阳性患者最终在克唑替尼治疗开始后一年内出现获得性耐药；然而，克唑替尼（Xalkori）耐药后的总生存期 (OS) 估计尚未得到充分证实。本研究的目的是确定影响生存结果的有利预测因素。

　　方法

　　在这项单中心回顾性研究中，分析了 2013 年 1 月至 2017 年 12 月期间 136 例超过克唑替尼（Xalkori）耐药的晚期ALK阳性 NSCLC 患者的数据。患者根据克唑替尼的颅内或颅外进展分为两组，序贯治疗包括克唑替尼继续局部治疗、下一代ALK抑制剂和化疗。主要终点是从克唑替尼耐药开始到死亡或最后一次随访的中位 OS 持续时间。对 OS 进行单变量和多变量 Cox 分析。

　　结果

　　在分析时，136 名患者中有 60 名（41.1%）死亡。转移诊断的中位无进展生存期 (PFS) 和 OS 分别为 10.4 个月和 41.3 个月。克唑替尼治疗之外的序贯治疗包括：下一代ALK抑制剂（54 名患者）、化疗（20 名患者）和克唑替尼局部治疗（62 名患者）。多变量 Cox 分析显示，克唑替尼的长 PFS（≥ 10.4 个月）、颅内进展和下一代ALK抑制剂与死亡风险降低显着相关。

　　结论

　　克唑替尼（Xalkori）的长 PFS（≥10.4 个月）、颅内进展和使用下一代ALK抑制剂可能是晚期ALK阳性 NSCLC 患者 OS 的有利预测因素。

　　我们回顾性研究了克唑替尼（Xalkori）耐药的局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC 患者的不同进展模式和 OS 预测因子。我们的研究结果显示，脑转移是克唑替尼耐药后最常见的疾病进展部位，占 47%，这与之前的研究结果相似。中枢神经系统 (CNS) 渗透不足和克唑替尼的脑脊液 (CSF) 与血浆比率低可能是脑转移的主要原因。金田等人还报道了克唑替尼的脑脊液与血浆比率较低，仅为 0.0026。此外，克唑替尼是一种良好的 P-糖蛋白底物，由于药物外排膜转运蛋白，它限制了其在 CNS 中的积累。

　　在我们的研究中，颅内进展患者从克唑替尼（Xalkori）耐药开始的中位 OS 比颅外进展患者长（中位值分别为 25.4 个月和 13.3 个月）。然而，乔等人揭示颅内转移的存在是OS的独立不良预后因素，这与我们的结果不一致。在我们的研究中，颅内进展患者的 OS 长的一个原因是研究人群中接受克唑替尼持续加局部治疗的比例（56.2%）。这些患者在出现克唑替尼耐药后也有额外的生存时间，特别是那些适合局部治疗的患者，包括 WBRT、SRT 或手术切除。另一个合理的解释是，如果可以将足够的药物浓度输送到中枢神经系统，那么对克唑替尼治疗敏感的患者的中枢神经系统药物渗透性较差。因此，出现孤立性 CNS 进展的患者不应被视为对克唑替尼具有全身获得性耐药。以铂类为基础的方案在此类患者中未显示出良好的颅内活动，因此晚期ALK的预后较差颅内转移阳性患者。因此，孤立的 CNS 进展患者的管理失败应与其他进展模式的患者区分开来。

　　另一个重要发现提供了对克唑替尼（Xalkori）耐药的ALK阳性 NSCLC 患者的真实生存分析。在这项研究中，克唑替尼的长 PFS（≥ 10.4 个月）与更好的生存结果相关，并且克唑替尼治疗线对克唑替尼治疗后的 OS 没有影响。此外，在克唑替尼耐药之外使用下一代ALK抑制剂是ALK阳性 NSCLC 患者 OS 的有利预测因子。将克唑替尼持续加局部治疗作为标准治疗进行比较，54 名患者随后接受了下一代ALK从克唑替尼耐药开始，抑制剂的 OS 达到 27.6 个月，而接受化疗的 20 名患者的生存结果较差，中位 OS 仅为 9.0 个月。正如 Shaw等人所报道的，我们的研究结果进一步表明下一代ALK抑制剂在克唑替尼耐药患者中的高活性。因此，下一代ALK抑制剂被认为是一种有利的治疗方法，因为它们能够克服克唑替尼耐药并显着提高生存率作为序贯治疗选择。

　　总之，多变量分析显示，克唑替尼（Xalkori）的长 PFS（≥ 10.4 个月）、克唑替尼的颅内进展和下一代ALK抑制剂可能是克唑替尼治疗后晚期ALK阳性 NSCLC 患者 OS 的有利预测因素。尽管在疾病进展部位进行组织活检并不总是可行的，但液体活检是检测耐药机制的另一种方法。有必要进行大规模、前瞻性、多中心评估，以确定ALK阳性 NSCLC 患者在克唑替尼耐药后的最佳序贯选择，根据进展时肿瘤的特定分子谱。微信扫描下方二维码了解更多：