达克替尼(Dacomitinib)可抑制化疗耐药卵巢癌细胞的生长

　　上皮性卵巢癌（EOC）是全球最致命的妇科恶性肿瘤。EOC细胞的化学抗性和腹膜播散的发展是低存活率的主要原因。靶向促进治疗抵抗和转移扩散的信号转导途径是成功治疗的关键。ErbB 受体家族的成员在 EOC 中过度表达，并在化学抗性和侵袭性中起关键作用。尽管如此，单靶向 ErbB 抑制剂在化疗耐药 EOC 中的活性有限。在本报告中，我们展示了泛 ErbB 受体抑制剂达克替尼（Dacomitinib）在抗治疗的 EOC 细胞中减少了生长、克隆形成潜力、失巢凋亡抗性和诱导凋亡细胞死亡。达克替尼（Dacomitinib）抑制 PLK1-FOXM1 信号通路及其下游靶向 Aurora 激酶 B 和 survivin。此外，达克替尼减弱了 EOC 细胞的迁移和侵袭，并降低了上皮间质转化 (EMT) 标志物的表达ZEB1、ZEB2和CDH2（编码 N-钙粘蛋白）。相反，单靶向 ErbB 药物的抗肿瘤活性包括西妥昔单抗（一种配体阻断抗 EGFR 单克隆抗体）、转妥珠单抗（抗 HER2 单克隆抗体）、H3.105.5（抗 HER3 单克隆抗体）和厄洛替尼（EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂）是微不足道的。我们的结果为进一步研究达克替尼治疗耐药性 EOC 的治疗潜力提供了依据。

　　上皮性卵巢癌 (EOC) 是全球女性癌症相关死亡的第五大原因，在所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高。在美国，每年有超过 22000 名女性被诊断患有 EOC，估计有 14000 名患者死于这种疾病。晚期诊断、腹膜转移和化疗耐药性的发展抑制了总体生存率的提高。尽管进行了减瘤手术和积极的铂/紫杉烷类化疗方案，但大多数患者在达到完全临床反应后复发。对化疗药物的先天性和获得性耐药是导致 EOC4治疗失败的原因.患有复发性疾病的患者接受吉西他滨和贝伐单抗（抗 VEGFA mAb）治疗，但临床试验报告中位总生存期仍然令人沮丧。因此，迫切需要建立更有效的针对化疗耐药性 EOC 的疗法。

　　达克替尼（Dacomitinib）是一种不可逆的第二代 pan-ErbB 抑制剂。一项针对晚期实体瘤患者的 I 期研究表明，剂量耐受性良好，具有显着的抗肿瘤活性。达克替尼（Dacomitinib）已在晚期非小细胞肺癌患者中显示出有希望的临床活性，这些患者在铂类治疗中取得进展并且之前接受过厄洛替尼的治疗。体外研究报告了达克替尼对吉非替尼耐药的肺癌以及对曲妥珠单抗和拉帕替尼（HER2 和 EGFR 双重抑制剂）耐药的乳腺癌细胞系具有显着的抗肿瘤活性。在本研究中，我们检查了达克替尼在化疗耐药 EOC 细胞中的机制活性。

　　有证据表明 ErbB 信号网络有助于 EOC 的化学抗性。EGFR 通过诱导抗凋亡蛋白 Bcl-2驱动对顺铂的耐药性。HER2 促进对紫杉烷化学疗法的抗性，其消耗增强化学敏感性。此外，已证明 HER3 的激活可通过激活 AKT 通路60驱动 EOC 细胞中的化学抗性。这些研究结果表明，ErbB 家族是耐药 EOC 中的潜在治疗靶点，其阻断可能抑制肿瘤生长并诱导化学增敏。

　　在卵巢癌转移期间，上皮细胞失去 E-钙粘蛋白介导的细胞间相互作用，上调 N-钙粘蛋白并经历 EMT。证据表明，EMT 与 EOC 的不良预后相关。此外，EMT 被认为会驱动化学抗性行为。EMT 的诱导促进腹膜传播和逆转 EMTed 表型被认为是阻碍腹膜内转移的一种新策略。靶向有助于 EMT 的信号通路是一种潜在的治疗方法，以阻止 EOC 细胞的侵袭性。EGFR 和 HER2 都下调 E-cadherin 表达，诱导EMTed表型并增加 EOC 细胞的运动性。本研究的结果表明，通过达克替尼（Dacomitinib）阻断 ErbB 受体是一种有效的策略，以减少 EMT 标志物的表达并阻碍化疗耐药 EOC 细胞的侵袭能力。

　　单靶向 ErbB 药物在化疗耐药 ECO 患者中的反应最小。其他 ErbB 受体的代偿性激活维持共同下游促生存通路的激活。因此，针对所有 ErbB 受体是一种更有效的治疗策略，尤其是当对单一靶向 ErbB 药物产生耐药性时。例如，接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤进展的乳腺癌患者对 EGFR 和 HER2 双重抑制剂拉帕替尼有反应。此外，西妥昔单抗耐药的结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌细胞对泛 ErbB 抑制剂敏感。一致地，我们的数据显示单靶向 ErbB 抑制剂对化学抗性 EOC 细胞的活力和侵袭性的抑制作用是微不足道的。相反，达克替尼（Dacomitinib）表现出显着的抗肿瘤活性，表明它可能具有治疗在最初反应后最终产生耐药性的 EOC 患者的潜力。

　　总之，本研究的结果通过抑制 PLK1-FOXM1 轴为达克替尼（Dacomitinib）的机制活性提供了新的见解。这些发现还表明，达克替尼介导的 ErbB 受体阻断提供了优于单靶向 ErbB 抑制剂的优势，因此为解决 EOC 中的化学抗性提供了一种新的和有希望的治疗策略。有必要进行进一步的体内研究，以探索达克替尼在治疗耐药 EOC 中的抗肿瘤活性。

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