HMA和维奈托克venetoclax的组合的效果

　　临床前研究表明，HMA（低甲基化剂）和 BCL-2 抑制剂可协同诱导细胞死亡。阿扎胞苷可能会降低 MCL-1 水平，从而介导对 BCL-2 抑制剂的耐药性。通过 NOXA 诱导，氮杂胞苷还可以“启动” AML 细胞进行 维奈托克诱导的细胞凋亡。此外，阿扎胞苷和 BCL-2 抑制剂协同激活 AML 细胞中的 BAX 和线粒体凋亡。因此，在一项关键的 Ib 期临床试验中，维奈托克（venetoclax）与 HMA 治疗相结合，该试验包含 145 名 >65 岁且不适合化疗的未治疗患者。不适合化疗的因素包括年龄 > 75 岁、有限的体能状态和/或器官功能障碍（心脏、肺部、肾脏或肝脏疾病）。既往接受过 HMA 治疗的患者和具有有利风险疾病细胞遗传学的患者被排除在外。

　　中位年龄为 74 岁（范围 65-86）。一半患者的细胞遗传学风险较低，四分之一患有继发性 AML (s-AML)。患者每天接受维奈托克400、800 或 1,200 mg 联合标准剂量的地西他滨或阿扎胞苷。选择 400 mg 剂量进行扩增。联合治疗耐受性良好，最常见的副作用是胃肠道症状、疲劳、和中性粒细胞减少症。主要常见的 3-4 级 AE 是感染 (45%)。值得注意的是，30 天的诱导死亡率低至 3%，并且没有观察到 TLS。CR/CRi 率为 67%，阿扎胞苷和地西他滨之间没有差异。中位反应时间为 1.2 个周期（月），反应者的 MRD 阴性率为 29%。中位随访时间为 15 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 和 OS 分别为 13.1 个月和 17.5 个月。这些结果与接受 HMA 单药治疗的历史队列相比具有优势，其中 CR/CRi 率为 30%，中位反应时间为 3.5 个周期，中位 OS 为 <12 个月。在 CR/CRi 患者中，中位 DOR 为 11.3 个月，中位 OS 未达到 (NR)。尽管在所有患者中都看到了益处，但分子和细胞遗传学亚组之间的结果不同。因此，NPM1和IDH1/2突变（分别为 91% 和 71%）在TP53突变和细胞遗传学较差的患者中更低（分别为 47% 和 60%）。NPM1和IDH1/2突变患者的中位 DOR 也更长（两者均为 NR），而FLT3和TP53突变患者的中位 DOR 更短（分别为 11 个月和 5.6 个月）。NPM1和IDH1/2突变患者的生存率尤其有利（中位 OS NR 和 24.4 个月，分别），而TP53突变患者的生存率尤其差（中位 OS 7.2 个月）。

　　阿扎胞苷 +/- 维奈托克在相似患者群体中的验证性国际 3 期安慰剂对照随机试验（VIALE-A）刚刚在欧洲血液学协会（EHA）2020 年虚拟会议上展示，结果呈阳性，然后发表在新英格兰新医学杂志。在接受治疗的 431 名患者中（286 名使用 AZA + 维奈托克，145 名使用氮杂胞苷），中位年龄为 76 岁；25% 患有 s-AML。该试验通过组合达到了改善 OS 的主要终点。中位随访时间为 20 个月，中位 OS 从阿扎胞苷组的 9.6 个月（7.4-12.7 个月）提高到 14.7 个月（11.9-18.7 个月）；HR 0.66（95% CI 0.52–0.85），P < 0.001。氮杂胞苷和维奈托克联合治疗的 CR/CRi 率和中位 DOR 分别从 28.3% 提高到 66.4%（P < 0.001）和 13.9 个月到 17.8 个月。这些结果支持将维奈托克 + 氮胞苷作为新诊断 AML 的老年不健康患者的新护理标准，并有望在这种情况下授予维奈托克完全 FDA 批准。

　　为了扩展 HMA + 维奈托克组合的治疗和适应症，维奈托克目前正在 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 的 2 期试验中与 10 天地西他滨联合评估，用于 60 岁以上且不符合强化治疗条件的患者ND 和 R/R 设置中的化疗。允许先前的 HMA 治疗 [用于骨髓增生异常综合征 (MDS)]。地西他滨在诱导期给药 10 天，缓解后每个周期给药 5 天。每天给予 维奈托克直至骨髓缓解，然后在随后的周期中减少到每个周期 21 或 14 天，以增加血液学恢复。FLT3患者允许使用FLT3抑制剂突变。101 名患者的早期结果已在美国血液学会 (ASH) 2019 年会。中位年龄为 70 岁（范围 34-75 岁），2/3 的患者患有不良风险疾病。该方案确定了更长时间的骨髓抑制，因此建议在无白血病骨髓的情况下在第 21 天保留 VEN，但诱导死亡率较低（ND 疾病为 2.5%，R/R 疾病为 5%）。这强调了缓解策略对管理 venetoclax 相关血细胞减少症的重要性。CR/CRi率因疾病类型而异；ND AML 中 95%，s-AML 中 67%，先前治疗的 s-AML（MDS 使用 HMA）中 37%，R/R AML 中 27%。应答者的 MRD 阴性率显着较高（70%）。20% 的患者能够接受造血干细胞移植 (HSCT)，在 HSCT 后第 100 天未观察到死亡率。中位随访 8 个月，ND AML 的 6 个月 OS 为 90%，s-AML 为 56%，治疗 s-AML 为 62%，R/R AML 为 53%。与之前的研究相似，结果因分子亚组而异，证实了在患有NPM1、IDH1/2以及改善RUNX1突变反应的信号。有趣的是，尽管 R/R 疾病和NPM1突变患者的 CR/CRi 率较低（60% 与 ND 环境中的 100% 相比），但两个队列的中位 OS 均为 NR。TP53突变患者的结局将在下文讨论（TP53部分）。更多详情可咨询下方微信。