维奈托克venetoclax的新组合治疗方法研究

　　目前正在研究与维奈托克（venetoclax）的新组合，例如 CDK 抑制剂、IDH1 和 IDH2 抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶 1（MAP2K1 或 MEK1）抑制剂、小鼠双分钟 2 同源物（MDM2）拮抗剂和 FLT3 抑制剂。CDK 抑制剂通过阻断胸苷 DNA 掺入来调节细胞周期，并且它们还通过下调促凋亡蛋白 MCL-1 和 BCL-2 来诱导细胞死亡。MEK1 抑制剂（如 cobimetinib）通过使 MCL-1 失活来下调 MCL-1 RAF/MEK/ERK 通路，通常稳定 MCL-1。体外证明维奈托克和 MEK1 抑制剂 GCD-0973 通过抑制 RAS/BCL-2 复合物对 MDS/AML 祖细胞产生抗白血病活性，即使在 维奈托克或 MEK 抑制剂耐药的样本中也是如此。 MDM2 拮抗作用破坏了 MDM2-TP53 相互作用并通过激活 TP53 通路介导细胞死亡。临床前数据表明，在共同靶向 BCL-2 和 MDM2/p53 途径方面具有显着的协同作用，通过诱导 p53 激活下游的仅 BH3 蛋白和通过 RAS/MAPK 途径抑制 MCL-1。正在进行的 I 期/Ib 临床试验正在测试 维奈托克联合 MEK1 抑制剂 cobimetinib 或 MDM2 抑制剂 idasanutlin 在老年患者复发/难治性 AML 中的耐受性和活性，早期结果表明 idasanutlin/维奈托克组合的临床活性具有 38% 的 ORR。

　　IDH 突变预测通过产生 2-羟基戊二酸 (2-HG) 和抑制细胞色素 c 氧化酶活性对 BCL-2 抑制的反应率更高，使 AML 细胞依赖 Bcl-2 生存，因为细胞色素 c 氧化酶抑制增加了BAX/BAK 复合物。在临床试验中，表达 IDH1 或 IDH2 突变的肿瘤似乎对 BCL-2 抑制特别敏感，相应的反应率和长期存活率更高。IDH2 抑制降低 2-HG 水平，导致白血病细胞分化，并在 IDH2 突变的 AML 中显示出抗白血病活性，在临床前研究和临床试验中都是如此。

　　由于 IDH 抑制降低了 2-HG（BCL-2 依赖性的主要介质），因此最初担心伴随 BCL-2 和 IDH 阻断可能产生拮抗作用。然而，最近的一项临床前研究表明，enasidenib 和 维奈托克的组合在 IDH2 突变 AML的体内AML 患者衍生的异种移植模型中具有协同抗白血病功效，这可能是由于胚细胞分化和抗凋亡蛋白的减少。在一项正在进行的 I/II 期临床试验中，正在 IDH1 突变的 AML 患者中测试联合 维奈托克和 IDH1 抑制剂 ivosidenib 的耐受性和临床活性。

　　FLT3-ITD 突变与对 维奈托克作为单一药物和可能联合使用的较低反应有关，部分原因是 MCL-1 蛋白的上调；反过来，FLT3 和 BCL-2 抑制被证明是协同工作的。最近的研究结果表明，新发现的 D835 突变的发生可能与 FLT3-ITD 突变 AML 中的酪氨酸激酶抑制剂的抗性有关，因为过度表达BCL-2 和抗凋亡信号传导的诱导，这转化为对维奈托克的更高反应性。临床试验正在评估 维奈托克与酪氨酸激酶抑制剂 gilteritinib (NCT03625505) 和 quizartinib (NCT03735875 ) 的组合) 用于 FLT3 突变的复发/难治性 AML。更多详情可咨询下方微信。