曲美替尼(trametinib)会抑制隐匿性肝转移瘤的生长

　　大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者在切除加吉西他滨 (Gem) 辅助治疗后 5 年内死于隐匿性转移瘤的生长。我们假设在临床前模型中，用 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）抑制 KRAS 通路会抑制隐匿性肝转移瘤的生长。

　　方法

　　从两名 PDAC 患者（肿瘤 608、366）中采集的肝转移瘤被原位植入小鼠体内。肿瘤细胞系是用编码荧光素酶的慢病毒衍生和转导的，并注射到小鼠的脾脏中，产生微小的肝转移。用生物发光成像测量肝转移的生长动力学，并确定进展时间 (TTP)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　结果

　　与对照相比，曲美替尼（trametinib）（0.3 mg/kg BID）显着延长了 OS（肿瘤 608：114 与 43 天，p< 0.001；肿瘤 366：未达到与 167 天，p= 0.0488）。体内靶点验证表明曲美替尼（trametinib）显着降低磷酸化 ERK 和 ERK 反应基因DUSP6的表达。在一项随机临床前试验中，小鼠被随机分配到：(1) 对照组，(2) Gem 佐剂（100 mg/kg IP，Q3 天）×7 天，随后进行监测，或 (3) Gem 佐剂，然后进行曲美替尼。序贯 Gem-trametinib 显着降低了转移性细胞的生长并增加了 TTP 和 PFS。

　　结论

　　通过有效抑制 KRAS-MEK-ERK 信号传导，用曲美替尼（trametinib）治疗带有微转移的小鼠显着延缓了肿瘤的生长。在一项随机、临床前、鼠类试验中，与单独使用 Gem 佐剂相比，序贯 Gem 和曲美替尼可抑制肝脏中隐匿性转移细胞的生长，并增加 PFS。正在计划对切除的 PDAC 患者进行序贯吉姆-曲美替尼的辅助试验。

　　被诊断患有 PDAC 的患者的预后是所有实体器官恶性肿瘤中最差的，不幸的是，目前的治疗导致手术后存活率的微弱增加。局部 PDAC 完全切除后患者存活率没有显着改善可归因于当前辅助疗法的有限功效。这可能部分是由于缺乏促进治疗发展所必需的有效、可重复的转移性 PDAC 临床前模型。我们开发了一种可重现的源自患者的异种移植模型，该模型概括了将 PDAC 转移到肝脏的许多步骤，并且该模型已在内部得到广泛验证（数据未显示）。使用的源自患者的细胞系来自未经治疗的患者（例如，未接受药物治疗的患者），并且在体外和体内对吉西他滨敏感。

　　这种临床前模型的局限性在于裸鼠缺乏 T 细胞，因此无法评估这些细胞对肿瘤生长和对 MEK 抑制反应的任何贡献。然而，裸鼠确实具有完整的先天免疫（成纤维细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）。与任何临床前模型一样，该模型的另一个限制是难以将药物剂量和调度从人类转化为小鼠。在这些研究中，我们使用了以前公布的药物剂量和时间表。

　　RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联已被证明在具有激活RAF或RAS突变的癌症（例如 PDAC）的发展和增殖中是不可或缺的。通过 BRAF 抑制剂抑制这种生长和分化途径显着改善了黑色素瘤患者的预后，临床试验证明了 BRAF 抑制剂加 MEK 抑制剂联合治疗的疗效。最近，一项在先前未经治疗的放射影像学可检测（非隐匿性）转移性 PDAC 患者中同时进行的吉西他滨联合曲美替尼（trametinib）的 II 期试验并未转化为生存率的任何显着改善。我们使用源自患者的肿瘤的晚期 PDAC（不可切除的原发性肿瘤和肉眼可见的转移性疾病）的临床前模型证实了该 II 期试验的结果，表明同时曲美替尼（trametinib）加吉西他滨在晚期 PDAC 的设置中无效（数据未显示）。相比之下，这里描述的研究表明，肝脏中的微转移 PDAC 细胞对 RAS 通路信号传导抑制敏感。Trametinib 治疗显着延迟了转移细胞生长的时间，这导致存活率显着增加。顺序的，而不是同时的，由于这些药物的竞争作用机制，吉西他滨和曲美替尼的治疗可能在患者中表现出更好的效果——吉西他滨是一种核苷类似物，可以靶向分裂的癌细胞，类似地，曲美替尼已被证明可以诱导细胞周期停滞，从而抑制细胞分裂。从这项工作产生的存档肿瘤组织将允许未来研究曲美替尼对 MEK 抑制的耐药机制。这可能导致采用 MEK 抑制 PDAC 的新型联合疗法。

　　在临床前模型中，我们已经证明 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）可有效提高肝脏中携带隐匿性患者来源 PDAC 的小鼠的 TTP 和存活率。此外，我们证明，在 PDAC 转移至肝脏的临床前试验中，用吉西他滨辅助曲美替尼（trametinib）进行序贯治疗优于单独使用吉西他滨。这些有希望的临床前结果支持在标准治疗吉西他滨后对切除的 PDAC 患者进行 MEK 抑制剂的临床试验。

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