阿昔替尼/阿西替尼在转移性肾细胞癌患者中的疗效

　　暴露、生物标志物（血管内皮生长因子 (VEGF)、可溶性 VEGF 受体 (sVEGFR)-1、-2、-3 和可溶性干细胞因子受体 (sKIT)）、肿瘤最长直径总和 (SLD) 之间的关系，在建模框架中研究了舒张压 (dBP) 和总生存期 (OS)。该数据集包括 64 名接受口服阿昔替尼/阿西替尼治疗的转移性肾细胞癌患者 (mRCC)。生物标志物时间过程通过间接反应 (IDR) 模型描述，其中阿西替尼抑制 sVEGFR-1、-2 和 -3 的产生以及 VEGF 降解。未发现对 sKIT 有影响。使用 sVEGFR-3 动力学作为驱动因子的肿瘤模型很好地预测了 SLD 数据。阿西替尼暴露刺激反应的 IDR 模型表征了dBP增加。在事件发生时间模型中，SLD 时间过程比暴露更好地预测 OS，生物标志物或dBP相关指标。这种类型的框架可用于将药代动力学、疗效和安全性与接受 VEGFR 抑制剂治疗的 mRCC 患者的长期临床结果联系起来。

　　在这个药理学框架中我们研究了阿昔替尼/阿西替尼治疗细胞因子难治性 mRCC 后药物暴露、可溶性生物标志物、肿瘤大小、高血压和 OS 之间的关系。模型预测的 sVEGFR-3 动力学比阿昔替尼暴露更好地预测肿瘤大小。SLD 时程是 OS 的最佳预测指标，SLD 每增加 10 mm，估计风险比 (HR) 为 1.12（95% CI 为 1.08-1.17）。

　　生物标志物的时间进程通过 IDR 模型成功表征，其中阿西替尼抑制 VEGF 降解和 sVEGFR-1、-2 和 -3 的产生。这些模型结构与先前在舒尼替尼治疗的健康志愿者、GIST、肝细胞癌 (HCC)、和转移性结肠癌 (mCC) 中发表的模型一致。VEGFR 抑制剂给药后这些生物标志物调节背后的机制尚未完全阐明。VEGFR-2 抑制后观察到的 VEGF 增加的假设可能源于 VEGF 血液清除率的降低我们的模型支持。如体外所示，sVEGFR-2 减少可能是由于配体诱导的细胞表面 VEGFR-2 下调所致。没有发现阿西替尼对 sKIT 有影响，这证实了之前的发现，即阿西替尼对干细胞因子受体 KIT 的影响可以忽略不计，并作为一种选择性 VEGFR 抑制剂。这些结果与接受舒尼替尼治疗的 GIST 患者（主要是高加索人）的研究结果不同，这显着增加了 sKIT 水平并且对 VEGFR 的特异性较低。联合生物标志物模型的结果表明，在该患者群体中，阿昔替尼更有效地抑制 sVEGFR-2 和 -3 (AUC50717 μg·h/L）比 sVEGFR-1（AUC50为 1,380 μg·h/L）。与体外研究结果一致， GIST 中sVEGFR-2 和 -3 AUC50值低于舒尼替尼。估计的典型 VEGF 和 sVEGFR-2 基线值与健康志愿者GIST、和 mCC38相似，而 sVEGFR-3 基线值比 GIST (63,900 pg/mL) 低约 3 倍，但与 mCC 相似(21,900 皮克/毫升)。mRCC 中典型的 sVEGFR-3 MRT（5.76 天）比 GIST（16.7 天）短，表明 mRCC 中的周转率更快，但产生相似的生产率常数 (Rin)。

　　大多数患者在开始治疗后看到的 SLD 减少是由允许阿西替尼诱导的肿瘤缩小的肿瘤模型描述的。据估计，与舒尼替尼治疗的 GIST 相比，阿西替尼治疗的 mRCC 中肿瘤耐药性的发展速度更快（0.101 对 0.0217 周-1）。sVEGFR-3 下降幅度越大，预测的肿瘤缩小越深。在舒尼替尼治疗的 GIST 中，sVEGFR-3 和 sKIT 降低，以及更大的舒尼替尼 AUC，预示着 SLD 降低。在舒尼替尼治疗的 HCC 中，sVEGFR-2 相对于基线的绝对变化被用作肿瘤生长抑制模型中 SLD 反应的驱动因素。应该注意的是，该研究未评估 sVEGFR-3。我们的研究结果进一步证明了 PD 生物标志物的变化（可以很容易地在血浆中测量）有助于更好地了解和预测用 VEGFR 抑制剂治疗的几种癌症类型的肿瘤反应。

　　大多数使用靶向 VEGF 通路的血管生成抑制剂治疗的患者血压升高，但其潜在的病理生理机制尚不完全清楚。提出的机制包括减少一氧化氮的产生、增加降压药的表达、肾素-血管紧张素系统激活、微血管稀疏、氧化应激、压力-尿钠排泄系统和动脉僵硬。虽然血压升高通常通过抗高血压治疗或 TKI 剂量减少来迅速控制，但治疗开始后的早期 dBP 升高可能是反映有效 VEGF 抑制的易于测量的生物标志物。这里介绍的经验 IDR dBP 模型确定了非线性暴露-响应关系。陈等.使用两个余弦函数描述dBP昼夜变化的IDR模型，在给药前24小时和阿西替尼治疗开始后4天和15天监测mRCC患者的动态dBP数据。在我们的数据集中，dBP 测量是每周进行的，无法考虑昼夜变化。本分析中的Emax估计值与他们的发现相似（19.7% 对 20.8%）。然而，周转率 (kout=1/MRT) 不同，在我们的模型中估计为 0.203 天-1，而在门诊环境中估计为0.254 小时-1 。前面的分析意味着 14 小时的 dBP 稳态时间，这无法解释当前数据，其中 dBP 在 1-2 周后达到稳态。这种差异可以通过研究设计的差异（例如，观察频率）来解释。

　　在舒尼替尼治疗的 GIST 中开发的药理学框架将基线 SLD 和 sVEGFR-3 动力学确定为 OS 的最佳预测因子，而 SLD 时间进程是最佳预测因子。这些差异可能是由于两个患者群体中肿瘤动力学的差异：与舒尼替尼治疗的 GIST 相比，更多阿昔替尼治疗的 mRCC 患者实现了完全或部分肿瘤缓解，而后者的病情稳定更常见。在 GIST 的替代模型中，绝对中性粒细胞计数 (ANC) 减少与 dBP 增加和基线 SLD 相结合可预测更长的 OS。此处未发现dBP 与 OS 之间存在强关联，这与之前对阿昔替尼治疗的 mRCC 的研究结果形成对比，后者在治疗的前 8 周内较高的最大 dBP 与较长的 OS 有关。由于缺乏关于后期周期抗高血压治疗的信息，因此无法对dBP-OS 关系进行更彻底的分析。然而，由于在第一个周期内达到稳态，后期的变化主要与剂量变化有关。由于阿西替尼很少引起中性粒细胞减少，因此我们的分析中不包括 ANC。

　　在对接受阿昔替尼治疗的日本 mRCC 患者的长期 OS 数据的统计分析中，基线 ECOG 为 0 和 sVEGFR-2 降低幅度更大与更长的 OS 相关。在我们的分析中，ECOG 或 sVEGFR-2 无法预测 OS 数据，这可能是因为我们在分析中使用了较短的 OS 随访期（最长 112 周 vs. ～285 周）以避免术后后续治疗的混杂影响。阿西替尼停药。在对接受西罗莫司、舒尼替尼或阿西替尼治疗的一线或难治性 RCC 患者的人群分析中，肿瘤生长时间 (TTG) 可以预测 OS。然而，TTG 可能会受到时间依赖性偏差的影响。而且，多种肿瘤轮廓可能导致相同的TTG，而TTG忽略了肿瘤缩小的程度。由于这些原因，TTG 没有在此处的 OS 上进行测试。相反，如前所述，肿瘤时间进程被确定为 OS 的最佳预测指标。

　　总之，随着时间的推移，sVEGFR-3 的相对下降被确定为肿瘤动力学的驱动因素，这反过来又预测了阿西替尼治疗的 mRCC 患者的 OS。连同之前在舒尼替尼治疗的 GIST 中的发现，我们的结果支持使用 sVEGFR 数据来更好地预测接受 VEGF 通路抑制剂治疗的患者的肿瘤反应。与舒尼替尼治疗的 GIST 相比，BP 和生物标志物动力学不像 SLD 时间进程那样能很好地预测 OS。从理论的角度来看，使用肿瘤时间过程确实比汇总变量更有吸引力，例如特定日期的肿瘤大小比率或 TTG。这种类型的总体药理学框架允许利用临床试验数据和更好地理解药物暴露、潜在血浆生物标志物、肿瘤大小、经常观察到的不良反应和长期结果之间的关系，并且可以作为识别安全有效的平台通过模拟给药方案。

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