劳拉替尼(Lorlatinib)的疗效为什么这么好

　　劳拉替尼(Lorlatinib)之所以疗效出众，与其独特的结构紧密相关。劳拉替尼(Lorlatinib)具有大环酰胺结构，与一代、二代ALK-TKI普遍采用的“长链”结构形成鲜明对比，这种结构创新带来了作用机制的优化，赋予其强效的抗肿瘤活性、高效的中枢神经系统(CNS)穿透性与广谱的抗耐药活性。

　　强效的抗肿瘤活性：一线mPFS超5博10年

　　劳拉替尼(Lorlatinib)的小分子大环酰胺结构是一种紧凑的环状设计，这使其具有独特的三维立体扭转和折叠角度，因此劳拉替尼(Lorlatinib)几乎完全进入ALK激酶结构域的ATP结合口袋，形成深入、广泛且牢固的结合力，对ALK激酶的抑制效力达到最强。劳拉替尼的半数抑制浓度(IC50)低至<0.07nM，其抗肿瘤活性是所有ALK-TKI中最强的，最终转化为超长mPFS。CROWN研究显示劳拉替尼一线治疗5年PFS率高达60%。欧教授最初利用模型预测劳拉替尼PFS能达到5年以上，现实证明了他的预测。如今多模型预测PFS可达8~10年，我认为这种可能性很大。对于晚期NSCLC患者而言，5-10年的无进展生存期，意味着肺癌“慢病化”与长生存正逐渐成为现实。

　　高效的CNS穿透性：5年0%脑转移

　　大环酰胺基团优化了劳拉替尼的亲脂性，加之分子量小，劳拉替尼(Lorlatinib)可有效穿透血脑屏障进入CNS。同时，劳拉替尼不是P-糖蛋白(P-gp)的底物，不会被P-gp识别和转运，进入CNS后持续发挥作用，脑脊液中的浓度与血浆浓度相似，最高可达96%，远高于其他ALK-TKI。这正是颅内疗效稳健的主要原因。不仅在全球总人群中，尤其在亚洲人群中，颅内疗效更为突出，5年随访未见新发脑转移病例，这一数据令人惊艳。

　　广谱的抗耐药活性：早用长获益

　　由于具有更小更紧凑的分子结构，劳拉替尼(Lorlatinib)成为覆盖最广耐药谱的“泛ALK抑制剂”，这进一步说明药物的结构决定了其发展前景。劳拉替尼为药物研发提供了一个很好的范例，有望成为ALK阳性NSCLC患者实现“临床治愈”的选择。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：