依维莫司(everolimus)治疗晚期肾细胞癌患者脂质代谢的变化

　　依维莫司（everolimus）是一种哺乳动物靶点雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂，获批用于治疗转移性肾细胞癌 (mRCC)。我们旨在评估基线值与总血清胆固醇 (C)、甘油三酯 (T)、体重指数 (BMI)、空腹血糖水平 (FBG) 和血压 (BP) 水平的治疗相关变化以及结果之间的关联用依维莫司治疗 mRCC 的患者。

　　方法

　　177 名患者被纳入该回顾性分析。评估进展时间（TTP）、临床获益（CB）和总生存期（OS）。

　　结果

　　经历过 CB 的患者的基础 BMI 显着更高（p= 0,0145）。C、T 和 C+T 升高与基线 BMI 显着相关（p= 0.0412、0.0283 和 0.0001）。与没有 T（10 对 6， p= 0.030）、C（8 对 5，p= 0.042）和 C+T 升高（10.9 对 5.0，p= 0.003）的患者相比，有 T 升高的患者的中位 TTP 显着更长。在多变量分析中，只有 C+T 增加与 TTP 改善相关（p= 0.005）。T 升高（21.0 对 14.0，p= 0.002）和 C+T 升高（21.0 对 14.0，p= 0.006）与 OS 改善相关，但在多变量分析中不显着。

　　结论

　　C+T 升高是 mRCC 患者依维莫司（everolimus）疗效的早期预测指标。

　　mTOR 是响应生长因子和营养信号的细胞生长和增殖的中心调节剂。新出现的证据表明，mTOR 在感知细胞中的营养供应方面也发挥着重要作用，特别是在脂质和葡萄糖稳态方面。mTOR 信号传导的抑制导致参与细胞周期、代谢、转录、信号转导和许多其他细胞过程的基因表达发生全局变化。mTOR 通路与甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP)-1 和 2 的调节有关，它们分别调节脂肪酸和胆固醇的生物合成。此外，mTOR 调节 PPAR-γ 和 Lipin1 的表达和激活状态。这种复合物的激活导致基因表达的深刻变化，最终导致新形成的脂肪细胞中脂肪酸摄取、合成、酯化和储存的刺激。RCC 已被证明含有升高水平的胆固醇酯，一些作者假设负责 C 酯形成的酶、酰基辅酶 A：胆固醇酰基转移酶 (ACAT) 和 LDL 介导的摄取可能对 RCC 进展至关重要。然而，mTOR 在调节 RCC 肿瘤细胞能量平衡中的复杂作用需要进一步努力来更好地解释 mTOR 抑制对肿瘤细胞代谢的影响。在基于 RECORD-1 研究最终结果的预后因素分析中，不包括 C 和 T 作为与代谢综合征相关的其他生物标志物。仅在全球晚期肾细胞癌 (ARCC) 试验中对接受西罗莫司治疗的患者进行的回顾性分析中，在治疗期间出现高胆固醇血症的患者中观察到更长的 OS。作者提出 SREBP 活性的减弱是与西罗莫司引起的高胆固醇血症相关的关键因素。然而，王等人。表明 SREBP-2 的许多功能依赖于 mTOR 复合物 1 (TORC1) 但对雷帕霉素具有抗性。此外，雷帕霉素对 SREBP-2 加工和 3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA 还原酶 (HMGCR) 的表达具有不同的细胞类型特异性影响，这是胆固醇生物合成中的限速步骤。在这方面，Sharpe 及其同事发现 SREBP-2 激活和 HMGCR 不受雷帕霉素治疗的影响。在这项研究中，雷帕霉素独立于 SREBP-2 诱导 LDL 受体基因表达降低。然而，依维莫司（everolimus）仍会在 LDL 受体缺失小鼠中引起高脂血症的证据表明，在接受 mTOR 抑制剂治疗的患者中，LDL 受体表达的降低不太可能是导致高脂血症效应的唯一因素。另一方面，Cho 等。假设 mTOR 抑制剂治疗期间的高脂血症可能是与肿瘤生长减慢相关的附带现象，而不是作为药物疗效的标志物。在我们的研究中，我们首先证明，与单一的 C 或 T 升高不同，在 VEGFR-TKI 治疗后接受二线或三线依维莫司（everolimus）治疗的 mRCC 患者中，依维莫司（everolimus）治疗期间 C+T 水平升高与 TTP 改善显着相关。此外，基线 BMI 与 C、T 和 C+T 升高相关，但与它们的基础值无关，因此表明高基线 BMI 可能有助于依维莫司（everolimus）治疗期间 T 和 C 升高的生物学机制，并为研究打开了新的视角。 BMI 和脂质代谢在癌症进展中的作用，实际上只与 RCC 发展的风险有关。然而，这项研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性研究，在数据选择和分析中容易出现偏差。分析的患者总数相对较少。此外，代谢评估修改可能会受到本研究中无法解释的并发药物的影响。尽管有这些限制，我们的研究表明，C 和 T 水平的变化可能与接受依维莫司（everolimus）治疗的 mRCC 患者的 TTP 相关。应密切监测 C 和 T 早期升高的患者疾病进展风险较高。此外，C 和 T 水平的变化可能在 I 期和 II 期研究中作为药效学生物标志物发挥关键作用，以开发下一代 mTOR 抑制剂。

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