依维莫司(everolimus)和多西他赛在去势抵抗性前列腺癌中的研究

　　在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中，磷酸肌醇 3-激酶信号级联的激活通常是通过丢失 10 号染色体 (PTEN) 肿瘤抑制基因上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物来激活的。我们在转移性 CRPC 男性 I 期临床试验中评估了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂依维莫司（everolimus）与多西他赛联合的安全性和有效性，并评估了氟-18-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 的能力) 预测对治疗的反应。观察到的耐受剂量水平的依维莫司与多西他赛的临床活性较低。FDG-PET 可作为转移性 CRPC 中 mTOR 抑制剂靶点抑制的生物标志物。

　　PTEN 肿瘤抑制因子在 CRPC 中经常丢失，激活 Akt-mTOR 信号，驱动生长。我们在 CRPC 中进行了 mTOR 抑制剂、依维莫司（everolimus）和多西他赛的 I 期试验。

　　符合条件的患者患有进行性、转移性、未经化疗的 CRPC。患者每天接受 10 mg 依维莫司（everolimus），持续 2 周，并接受重新分期 FDG-PET/计算机断层扫描。患者队列随后接受了 3 个剂量水平的依维莫司与多西他赛治疗：5 mg 至 60 mg/m2、10 mg 至 60 mg/m2和 10 mg 至 70 mg/m2。主要终点是联合治疗的安全性和耐受性。

　　结果

　　应计 4 名患者处于 1 级，3 名患者处于 2 级，8 名患者处于 3 级。常见的毒性是血液学和疲劳。接受 5 mg 依维莫司（everolimus）的患者与多西他赛一起给药时，依维莫司的血清浓度为 1.5 至 14.8 ng/mL，而接受 10 mg 依维莫司的患者则为 4.5 至 55.4 ng/mL。4 名患者在使用 FDG-PET 时出现部分代谢反应 (PMR)，12 名患有稳定的代谢疾病，2 名患者在单独使用依维莫司治疗 2 周后出现进行性代谢疾病。12 名可评估患者中有 5 名在使用依维莫司和多西他赛治疗期间前列腺特异性抗原 (PSA) 降低 ≥ 50%。根据 PET 成像，所有 4 名 PMR 患者都经历了对依维莫司和多西他赛的 PSA 降低，4 名中有 3 名 PSA 下降 ≥ 50%。

　　结论

　　依维莫司（everolimus） 10 mg 每天和多西他赛 60 mg/m2在 CRPC 患者中是安全的，这些是联合推荐的剂量。FDG-PET 反应可作为 mTOR 抑制剂靶点抑制的生物标志物。

　　依维莫司（everolimus）和多西他赛联合泼尼松治疗 CRPC 男性患者的 I 期研究表明，每日 10 mg 依维莫司联合多西他赛 60 mg/m每 3 周一次的组合具有令人满意的安全性和耐受性，这是评估的第二个剂量水平。3 级和 4 级毒性主要包括中性粒细胞减少症，有或没有感染迹象。

　　血清依维莫司（everolimus）浓度是可变的，特别是在研究组合的剂量水平 2 和 3 治疗的患者中。与多西紫杉醇联合给药时，观察到的依维莫司血清浓度低于每日给药 5 mg 和 10 mg 后依维莫司的最大浓度，此前在实体瘤中的依维莫司 I 期研究中报告了依维莫司的药效学作用。虽然很难直接比较这些不同研究中的药代动力学结果，但依维莫司与多西他赛联合给药时的血清浓度可能不足以充分抑制 mTOR。这可能导致对联合治疗的反应率低。

　　总体 PSA 反应（≥ 50% PSA 下降）为 12 人中的 5 人（42%）。根据 RECIST，12 名可评估患者中只有 1 名 (8%) 出现放射学反应。该患者接受了剂量水平 3 的治疗，超过了联合治疗的 MTD。在 III 期测试中，多西紫杉醇（75 mg/m2每 3 周）在 CRPC 中的 PSA 反应率为 45%（在 291 名可评估受试者中），141 名受试者中有 12% 在可测量疾病中有反应。尽管该 I 期研究并非旨在将肿瘤反应作为主要终点进行评估，但我们得出结论，在 MTD 时，依维莫司（everolimus）和多西他赛的联合治疗的反应率不太可能显着高于 CRPC 中单药多西他赛报告的反应率。因此，我们决定不继续在 CRPC 中对这种组合进行 II 期测试。

　　我们检查了根据 FDG-PET 对单独依维莫司（everolimus）治疗的反应是否与随后对依维莫司和多西他赛联合治疗的反应相关。FDG-PET 对肿瘤对靶向治疗反应的预测价值在以前的研究中有所不同。在一项涉及胃肠道间质瘤患者的研究中，FDG-PET 代谢反应先于 CT 扫描的解剖反应，并与随后对甲磺酸伊马替尼（格列卫，诺华）的临床反应相关。然而，一项对接受雷帕霉素治疗的患者的研究报告说，早期 FDG-PET 反应不能预测对 mTOR 抑制剂治疗的临床反应。在目前的研究中，18 名患者中只有 4 名（22%）在单药依维莫司治疗后根据 FDG-PET 表现出 PMR，提高了仅在这少数患者中实现有效 mTOR 抑制的可能性。根据 FDG-PET，对单独依维莫司（everolimus）有 PMR 的患者比对单药依维莫司治疗没有代谢反应的患者更有可能对联合治疗产生后续的 PSA 反应（4 名中有 3 名；75% 对 8 名中有 2 名；25 %)，但我们的数据太有限，无法得出关于 mTOR 靶点抑制后 FDG-PET 反应的预测临床价值的明确结论。

　　在这项研究中，我们还尝试评估肿瘤 PTEN 和磷酸化 S6 表达是否与对依维莫司（everolimus）与多西他赛组合的放射学或临床反应相关。这些活检的目的是评估患者肿瘤对依维莫司治疗的药效学反应。这项工作的可行性已在本研究的第一阶段部分进行了测试。计划中的 II 期研究旨在提供对 PTEN 和磷酸化 S6 肿瘤表达的初步评估，作为对 mTOR 抑制治疗反应的潜在生物标志物。在研究完成的 I 期部分中，11 个活检样本中只有 5 个可评估 PTEN 和磷酸化 S6，并且只有 1 名患者同意进行后续活检。这些结果强调了为相关研究获得前列腺癌转移的连续活检的挑战，

　　在这项研究中，证明了依维莫司（everolimus）与多西他赛联合治疗 CRPC 的可行性。依维莫司 10 mg/d 联合多西他赛 60 mg/m的耐受性相当好。然而，我们得出结论，对联合治疗的反应率不太可能超过以 75 mg/m单独给药的多西他赛。尽管患者数量较少，但本研究的结果支持进一步研究 FDG-PET 作为 CRPC 中 mTOR 通路抑制药效学反应的生物标志物的有效性。靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路关键成分的抑制剂仍然是正在开发用于前列腺癌治疗的重要研究药物。

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