奥希替尼(AZD9291)诱发的严重间质性肺病病例报告

　　肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡率的主要原因之一，在男性中发病率最高，在女性中排名第二。奥希替尼（AZD9291）是一种用于靶向肺癌的药物，但其毒性尚不完全清楚。在这里，我们介绍了一名 78 岁男性的肺腺癌病例，在其他疗法失败后，他接受了奥希替尼（AZD9291）治疗并且反应良好。不幸的是，患者在治疗过程中患上了严重的间质性肺病。

　　一名 78 岁男性患者于 2015 年 4 月就诊，疑似肺癌。胸部CT检查显示左肺上叶肺占位性病变。细针活检后，病理学证实患者患有肺腺癌和 EGFR。ALK 和 ROS1 均为阴性。由于患者 (78) 的高龄以及心房颤动的诊断，推荐使用 EGFR-TKI 作为治疗选择。从 2015 年 10 月 23 日起，患者开始每天口服一次吉非替尼 250 mg，直到 2016 年 7 月疾病进展，胸部 CT 扫描显示肺部转移。由于疾病进展，随后推荐吉非替尼、依维莫司联合治疗。然而，经过几个月的联合治疗，由于患者出现严重的呼吸困难、咳嗽和口腔溃疡，不得不停用依维莫司。当时，患者已服用吉非替尼 16 个月，直至 2017 年 2 月 16 日出现耐药性。

　　患者此时进行了第二次基因突变检测，表明 EGFR T790M 突变。随后从 2017 年 3 月开始推荐口服奥希替尼（AZD9291） 80 mg/天。仅治疗 1 个月后，胸部 CT 扫描显示疾病几乎完全消退。然而，也证实了严重的间质性肺病。患者此时被发现有剧烈咳嗽和呼吸困难，即使经过抗感染和抗咳嗽治疗，症状也没有缓解。患者到我院接受进一步治疗。回顾他的治疗史和胸片后，我们认为他患有严重的药物性间质性肺病，建议他立即停止服用奥希替尼（AZD9291）。遗憾的是，他仍然继续服用奥希替尼，因为他认为该药对他的肿瘤有效，并拒绝告诉医生真相，直到发现他患有进一步的呼吸困难。

　　肺癌是癌症死亡的主要原因。吸烟、空气污染暴露、烟草消费和其他因素都可能导致肺癌的发生。然而，肺癌的一般预后很差，因为该疾病在首次诊断时通常已处于晚期。在肺癌晚期，推荐放化疗和靶向药物。如果决定使用第一代靶向药物（吉非替尼和厄洛替尼），则需要进行EGFR突变状态检查。接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的有效EGFR突变患者的总生存期和无病生存期可显着延长。然而，在大多数接受 9-13 个月治疗的病例中，出现了耐药性。在此报告的病例中，患者在给药 10 个月后出现吉非替尼耐药。最常见的靶点耐药机制是外显子 20 中的 EFGR T790M 突变，几乎 50-60% 的患者在使用 EGFR-TKI 后出现疾病进展。

　　奥希替尼 (AZD9291) 是第三代 EGFR TKI，是一种单苯胺基嘧啶小分子。它还被批准用于EGFR-T790M突变阳性晚期NSCLC的二线治疗。奥希替尼（AZD9291）被开发用于靶向对第一代和第二代 EGFR TKI 耐药的双突变（激活突变 + T790M）形式的 EGFR。前瞻性随机对照试验证实，奥希替尼（AZD9291）可以改善携带 EGFR T790M 突变患者的治疗反应。EGFR T790M点突变（T790M）是EGFR突变阳性NSCLC患者最常见的耐药机制。奥希替尼是美国 FDA 批准的第三代 EGFR-TKI，用于治疗 EGFR-T790M 阳性 NSCLC，据报道有效率大于 60% 。虽然 EGFR-TKI 可以通过有效突变改善 NSCLC 的预后，但它也具有药物相关的毒性，包括皮疹、口腔粘膜炎、肝毒性和间质性肺病 (ILD) 等严重反应。不同 EGFR-TKI 中药物相关 ILD 的发生率为 0% 至 5.3%。由于文献报道的样本量较小，由奥希替尼引起的 ILD 的发生率仍不清楚。在此报告的病例中，患者在服用奥希替尼（AZD9291）后出现严重的 ILD，最终死于 ILD 和相关并发症。该病例提示奥希替尼引起的间质性肺病等严重不良并发症应引起重视，尽早给予正确治疗。

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