阿帕鲁胺(Apalutamide)是高风险nmCRPC的可行选择

　　SPARTAN 小组最近发表的一项试验评估了在高风险、非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者中添加纯雄激素受体拮抗剂阿帕鲁胺（Apalutamide）对雄激素剥夺治疗 (ADT) 的作用。这是一项多国、多中心、双盲、安慰剂对照、随机对照试验，于2018年 2 月 8日发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　该研究招募了年龄 >18 岁且经组织学证实为 nmCRPC 且转移风险增加的患者（连续 ADT 的前列腺特异性抗原 [PSA] 倍增时间<10 个月）。研究期限为38个月（2013年10月14日至2016年12月16日）。共有 1207 名中位年龄为 74 岁的男性在 26 个国家的 332 个中心以 2:1 的比例随机分配到阿帕鲁胺 + ADT 与安慰剂 + ADT。阿帕鲁胺（Apalutamide）的处方剂量为 240 mg，每日一次。纳入时要求的性能状态为 ECOG 0/1。入组时，大多数 (71%) 患者的 PSA 倍增时间 <6 个月，16% 的患者患有区域淋巴结疾病（主动脉分叉水平以下 <2 cm 的淋巴结）。所有患者均接受了 PSA、锝 99 骨扫描和胸部计算机断层扫描，腹部和骨盆预治疗，然后在治疗开始后每 16 周一次。使用 RECIST 标准评估对治疗的反应。在疾病进展时提供阿比特龙或其他标准疗法。

　　主要终点是无转移生存期（MFS）（从随机化到成像首次检测到转移的时间）。次要终点包括无进展生存期（PFS-检测局部/远处转移性疾病/死亡的时间）、症状恶化/骨骼事件的时间、PSA进展、总生存期（OS）、化疗时间和第二次进展时间。定义为开始二线治疗后的临床/PSA进展/检测到转移/死亡）。主要分析是在中位随访 20.3 个月时进行的，当时发生了 378 起事件（转移或死亡）。

　　阿帕鲁胺（Apalutamide）将 MFS 提高了 72%（40.5 与 16.2 个月）（风险比 [HR] 0.28，95% 置信区间 - 0.23–0.35，P< 0.001），无论年龄、PSA 水平、PSA 倍增时间、既往 ADT 或状态如何的区域节点。研究组的 PSA 反应为 89.7%，安慰剂组为 2.2%。阿帕鲁胺还改善了 PFS（40.5 与 14.7 个月，HR 0.29，[0.24–0.36]，P< 0.001），症状进展时间（HR 0.45，[0.32–0.63]，P< 0.001）和 PSA 进展（HR 0.06 , [0.05–0.08])。未达到中位 OS。阿帕鲁胺（Apalutamide）还延迟了第二次进展的时间（HR 0.49，[0.36–0.66]）。在研究期间，阿帕鲁胺组有 155 名患者（19.2%）的疾病进展，而对照组有 210 名患者（52.8%）。

　　随机分组后，每组 3 名患者未接受治疗。阿帕鲁胺组 7% 的患者和对照组 10.7% 的患者撤回同意。两组之间的严重不良事件相当（阿帕鲁胺组为 24.8%，安慰剂组为 23.1%）。皮疹（23.8 对 5.5%）、疲劳（30.4 对 21.1%）、跌倒（15.6 对 9%）和骨折（11.7 对 2.7%）在阿帕鲁胺组中更为常见。与对照组中的 1 名患者相比，阿帕鲁胺组中的 10 名患者在不良事件后死亡。

　　转移性前列腺癌与发病率和死亡率有关。所有接受 ADT 的患者最终都会进展为 CRPC。更高的基线 PSA 和更短的 PSA 倍增时间（<10 个月）预测远处转移和死亡的持续时间更短。直到该试验的发表，没有 FDA 批准的高风险 nmCRPC 治疗。Apalutamide 是一种纯抗雄激素药物，直接与雄激素受体的雄激素结合结构域结合，阻止其核转位、DNA 结合和转录。与比卡鲁胺相比，它没有拮抗剂到激动剂的转换。在临床前研究中，与恩杂鲁胺相比，阿帕鲁胺在较低剂量下显示出更强的抗肿瘤活性。在 II 期试验中，阿帕鲁胺在 89% 的 nmCRPC 患者和 22% 的转移性 CRPC 患者中显示出 PSA 反应，这些患者在阿比特龙治疗后进展。

　　SPARTAN 试验显示阿帕鲁胺（Apalutamide）作为高风险 nmCRPC 的可行选择，可改善 MFS、PFS、症状和 PSA 进展。它还延缓了二线治疗开始后的进展，这表明阿帕鲁胺最初的抗肿瘤活性所带来的益处是持续的。然而，有较高的副作用发生率，这与具有良好体能状态的 nmCRPC 患者相关，因为他们的预期寿命以年为单位。一项尚未发表的恩杂鲁胺 III 期试验在 nmCRPC (PROSPER) 患者中获得了类似的结果，其中 MFS 分别为 36.6 个月和 14.7 个月（HR 0.29，P< 0.0001)。虽然这些结果很有希望，但这些新疗法对 OS 的影响将更好地回答 nmCRPC 早期开始治疗是否真正有益。

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