阿帕他胺(Apalutamide)相关皮疹的发生率

　　在日本前列腺癌 (PC) 患者中观察到阿帕他胺（Apalutamide）相关皮疹的发生率较高。

　　方法

　　这项对来自 2 项全球 3 期研究 SPARTAN ( NCT01946204；非转移性去势抵抗性 PC [nmCRPC]) 和 TITAN (NCT02489318；转移性去势敏感性 PC [mCSPC])的日本患者数据的综合分析，以及1 期研究 56021927PCR1008（NCT02162836；转移性 CRPC 患者 [mCRPC]）评估了阿帕他胺相关皮疹的临床危险因素以及与血浆暴露于阿帕他胺的潜在相关性。Kaplan-Meier 方法用于事件时间分析。使用优势比评估皮疹的临床危险因素。

　　结果

　　来自 68 名患者的数据（SPARTAN：n = 34，TITAN：n = 28，56021927PCR1008：n = 6) 分析接受每天一次口服阿帕他胺 240 mg。皮疹 (13 [19.1%]) 和斑丘疹 (11 [16.2%]) 是最常报告的皮疹。所有级别和 3 级皮疹分别发生在 35 名（51.5%）和 10 名（14.7%）患者中。大多数 (85.7%) 皮疹发生在阿帕他胺开始后 4 个月内，并在使用抗组胺药、局部或全身皮质类固醇后的中位时间 1 个月内消退，有/无阿帕他胺剂量中断/减少。首次皮疹和最大皮疹发病率的中位缓解时间分别为 1.0 个月（IQR：0.36-1.81）和 1.0 个月（IQR：0.30-2.43）。没有观察到皮疹发生率的显着临床危险因素。曲线下面积 (0–24 h) (AUC0–24, ss) 在血浆 apalutamide 浓度稳态时，有皮疹的患者比没有皮疹的患者在数值上略高。

　　结论

　　没有检测到皮疹的临床危险因素。皮疹的发生率与阿帕他胺（Apalutamide）的血浆暴露之间存在潜在的相关性。一般来说，阿帕他胺（Apalutamide）相关的皮疹很容易控制，适当的治疗有或没有剂量调整。

　　在先前的研究中观察到与阿帕他胺（Apalutamide）相关的皮疹，与全球总体人口相比，在日本亚群中观察到的皮疹发生率更高。在全球 SPARTAN 和 TITAN 研究中，以及来自这些研究的日本亚群分析，观察到更多的 3 级皮疹（覆盖 > 30% 的体表）经常使用阿帕他胺。在目前的综合分析中，3 级皮疹的发生率（14.7%）也高于全球 SPARTAN 和 TITAN 研究（合并发生率，5.8%）。这表明，与接受阿帕他胺治疗的全球人群相比，日本患者在不同疾病状态下皮疹的频率和等级均较高。因此，在目前的综合分析中，14.3% 的患者需要因皮疹而停药（如果需要口服皮质类固醇超过 28 天，则建议停药），而全球人群中这一比例为 2.3%。大多数 1/2 级皮疹在使用口服抗组胺药、局部或全身皮质类固醇后消退，无论是否中断或减少阿帕他胺剂量，患者能够继续阿帕他胺治疗。根据目前的分析，很难断定支持治疗或剂量中断是否更有效地解决了不同级别的皮疹。

　　在我们的研究中，首次出现皮疹的中位时间为 66 天，中位时间为 1.0 个月。与 SPARTAN 相比，日本患者的皮疹发作和消退都更快。这些数据需要进一步调查，因为日本患者皮疹的总体发病率较高，但他们的发病和消退时间更快。有趣的是，在我们的研究中，第一次缓解的中位时间为 1.0 个月，但最后一次发病的中位缓解时间为 3.6 个月，这表明一些患者经历了几次皮疹事件。然而，最严重（3 级）皮疹的中位缓解时间为 1.0 个月。因此，即使部分患者出现多次皮疹事件，最严重的皮疹等级也会在 1 以内缓解。0 个月后由医生进行适当的管理。这可能是由于与全球研究中的患者相比，日本患者更频繁地使用口服抗组胺药（71.4%）和全身性皮质类固醇（51.4%）作为支持性药物（来自 SPARTAN 和 TITAN 的综合数据：抗组胺药，36.5%；全身性皮质类固醇，18.5%）。

　　Apalutamide 和 N-去甲基 apalutamide 是在稳态时在体循环中检测到的两种主要药理活性成分。目前的综合分析表明，血浆暴露于阿帕他胺与皮疹发生率之间可能存在相关性，但对皮疹的分级没有显着影响。但是，由于样本量有限，应谨慎解释结果。在另一篇文章 中报告了基于整个研究人群的 SPARTAN 研究的暴露-反应建模分析。

　　最近，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南进行了更新，建议在接受 ADT 治疗的 nmCRPC 患者中使用 apalutamide 或 enzalutamide（另一种第二代抗雄激素）。在使用恩杂鲁胺的 nmCRPC 或 mCRPC 患者的3 期试验中，未观察到皮疹是药物不良反应 (ADR)，尽管最近报道了恩杂鲁胺诱导的急性全身发疹性脓疱病的病例报告，并且USPI 将皮疹作为上市后观察到的 ADR。第一代口服非甾体抗雄激素药物比卡鲁胺和其他新一代口服抗雄激素药物如达洛鲁胺也有皮疹报告。皮疹是否是一类效应仍有待阐明，尤其是在日本患者中。

　　有证据表明，日本和高加索人群之间的种族差异和基因型异质性可能对 PC 患者的治疗反应产生影响。人类白细胞抗原 (HLA) 分型与严重的药物引起的皮疹（例如 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死）的相关性已得到充分证实。然而，需要进一步研究来探索 HLA 分型与阿帕他胺相关皮疹的相关性。有趣的是，据观察，与白种人相比，日本男性对激素疗法的反应更好。由于在日本的 SPARTAN 和 TITAN 研究子集中，皮疹的发病率高得不成比例，而目前的研究中没有发现临床危险因素，因此需要进一步的研究来了解观察到的高发病率的基础。

　　结论

　　与世界其他地区的患者相比，日本 PC 患者的阿帕他胺（Apalutamide）相关皮疹发生率更高。尽管皮疹的发生率和阿帕他胺的血浆暴露之间存在潜在的相关性，但它并没有显着影响皮疹的等级。此外，没有发现与皮疹相关的临床危险因素。大多数皮疹在治疗开始后 120 天内观察到，密切监测皮疹、剂量减少/中断以及口服抗组胺药和局部和全身性皮质类固醇治疗导致日本患者在 30 天内观察到的大多数皮疹消退。

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