索拓西布(AMG-510)可能引发严重免疫检查点抑制剂肝炎

　　索拓西布（AMG-510）是一流的小分子，可不可逆地抑制 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态，抑制致癌信号，并诱导促炎微环境。在这里，我们报告了首例 NSCLC 患者在开始使用 sotorasib 后不久发生危及生命的肝炎，其中活检结果与检查点抑制剂 (CPI) 免疫相关不良事件一致，暗示索拓西布（AMG-510）能够引发 CPI 免疫性肝炎.鉴于大部分患者在 CPI 后可能接受序贯索托拉西治疗，再加上有限的试验数据，索托拉西肝毒性患者应考虑索托拉西引发的 CPI 免疫相关肝炎。

　　案例展示

　　一名 62 岁男性于 2020 年被诊断患有 T2N3M1b 腺癌亚型 NSCLC，KRASG12C 突变体和程序性死亡配体 1 阳性率为 2%。患者既往无相关合并症，既往无肝病、肝炎或酗酒史，巨细胞病毒免疫球蛋白 G 阳性。最初接受卡铂-培美曲塞-派姆单抗治疗，第 1 周期派姆单抗维持治疗后纵隔进展培美曲塞，为此他接受了姑息性胸部放疗（20 Gy，5 次）。CPI 治疗既往未造成肝毒性，也未发生比 1 级更严重的免疫相关 AE。他于 2021 年 3 月，即最后一剂 pembrolizumab 后 14 周，开始接受二线索拓西布（AMG-510） 960 mg 每日一次，并获得了富有同情心的供应许可，并讨论了风险和替代品。开始索拓西布（AMG-510）之前的基线肝功能测试在参考范围内。在第 1 周期第 12 天，他有 2 级碱性磷酸酶 (ALP)、1 级胆红素和 3 级 ALT 升高。随后几天他的胆红素、ALT 和 ALP 迅速恶化，需要在第 15 天开始口服 60 mg 泼尼松龙并住院。包括肝脏超声检查、磁共振胰胆管造影和综合急性病毒血清学和分子检测在内的调查未发现其他肝毒性原因，包括对甲型/乙型/丙型/戊型肝炎的广泛检测和广泛的自身免疫抗体检测。除了 Epstein-Barr 病毒免疫球蛋白 G 阳性和用聚合酶链反应检测到低水平 (346 IU/mL)（被认为与这种极端肝炎情况无关）外，在临床和药理学史中未发现或确定其他显着的诱发因素通过调查。肝功能继续恶化。他在第 19 天接受了推测的免疫治疗相关肝炎的经验性治疗，并在第 19 天给予 2 mg/kg 甲基强的松龙静脉注射和 N-乙酰半胱氨酸支持。峰值时，他的 ALT 达到正常上限 (ULN) 的 23.9 倍（ALT = 1722 U/L，4 级，d 23），ULN ALP 的 10.5 倍（1326 U/L，3 级，d 21），9.3 ULN 胆红素的倍数（205 μmol/L，3 级，d 24）和 ULN γ-谷氨酰转移酶的 29.2 倍（2131 U/L，4 级）。有明显的肝细胞再生和明显的胆汁淤积的证据。肝功能检查在第 31 天有所改善，并开始逐渐停止使用类固醇，到第 35 天 ALT 降至 1 级。

　　KRASG12C 突变 NSCLC 是一种与免疫抑制微环境相关的侵袭性疾病。在临床前研究中，索拓西布（AMG-510）产生了一种促炎性肿瘤微环境，单独和与 CPI 结合使用时具有持久的反应。CodeBreak100 试验确定了 1 期治疗相关 ALT 和天冬氨酸转氨酶升高或大于或等于 3 级胆红素升高的低发生率，并且没有明显的额外过量治疗引起的肝毒性。在试验的 1 期部分中，一名患者（0.8%）发现了 3 级肝炎，但没有记录活检结果以确认病因。在 CODEBREAK 100 2 期试验中有两例 3 级 (1.6%) 药物性肝损伤病例，同样没有关于是否进行活检以阐明确切机制并将 CPI 诱发的肝炎作为鉴别诊断的信息。临床前研究表明，索拓西布（AMG-510）使促炎性肿瘤微环境对免疫治疗高度敏感。因此，重要的是要考虑这是否也可能增强那些免疫治疗药物构成先前治疗的一部分的 CPI 相关毒性，尽管在这种情况下，我们不能完全排除因接触索拓西布（AMG-510）而发生的肝炎。目前，先前使用 CPI 对索拓西布（AMG-510）毒性的影响尚不清楚，仍然是一个重要问题，因为大多数符合索拓西布（AMG-510）条件的患者将接触 CPI，并且缺乏索拓西布-CPI 组合数据。因此，我们的案例代表了意想不到的高级肝毒性。迄今为止，尚未确定索拓西布（AMG-510）相关肝细胞损伤的病因，被认为是直接的药物肝毒性，并且大多可以通过暂停治疗和减少剂量来控制。然而，我们的病例证实了 CPI 介导的免疫相关肝炎，这与以下假设一致，即在一些 CPI 暴露的患者中，索托拉西可能诱导足以引发免疫相关肝炎的促炎状态。因此，我们首次确定 sotorasib 可能在接受抗程序性细胞死亡蛋白 1 免疫治疗的患者中引发 CPI 介导的免疫相关肝炎。目前尚不清楚这是否是药物或特定类别的影响。

　　结论

　　由索拓西布（AMG-510）引发的 CPI 介导的免疫相关性肝炎需要类固醇免疫抑制，而不仅仅是对肝毒性患者应考虑药物持有。

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