赛尔帕替尼(selpercatinib)在RET融合肺癌中的颅内疗效

　　我们报告了赛尔帕替尼（selpercatinib）的颅内疗效，这是一种高效的选择性 RET 抑制剂，已在美国批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

　　方法：

　　在晚期RET改变的实体瘤的全球 1/2 期 LIBRETTO-001 试验 (NCT03157128) 中，赛尔帕替尼（selpercatinib）以 28 天的周期口服给药（160mg，每天两次）。有基线颅内转移的患者每 8 周进行一次 MRI/CT 扫描，持续 1 年（之后的 12 周）。在这项针对具有基线颅内转移的RET融合阳性 NSCLC 患者的预先计划分析中，主要终点是根据 RECIST 1.1 独立评估的颅内客观缓解率 (ORR)。次要终点包括独立审查的颅内疾病控制率、颅内反应持续时间和颅内无进展生存期（PFS）。

　　结果：

　　80 名 NSCLC 患者在基线时有脑转移。患者经过大量预处理（中位数=2 全身治疗，范围=0-10）；56% 的患者接受了≥1 个疗程的颅内放疗（14% 的全脑放疗，45% 的立体定向放射外科）。在基线时有可测量颅内疾病的 22 名患者中，颅内 ORR 为 82%（95%CI=60-95），其中 23% 完全缓解。在所有颅内反应者（可测量和不可测量，n=38）中，中位随访时间为 9.5 个月（IQR=5.7,12.0 ）。在 12 个月时，55% 的颅内反应仍在进行中。在所有 80 名患者中，中位颅内 PFS 为 13.7 个月（95%CI=10.9-NE），中位随访时间为 11.0 个月（IQR=7.4,16.5）。

　　结论：

　　赛尔帕替尼（selpercatinib）在RET融合阳性 NSCLC 患者中具有强大且持久的颅内疗效。

　　颅内转移是致癌基因成瘾性癌症患者发病率和死亡率的主要原因。这项全球多中心研究的结果表明，通过对RET融合阳性 NSCLC 和脑转移患者进行盲法独立审查，赛尔帕替尼具有强大的颅内疗效。该药物实现了高颅内反应率，并延长了颅内反应持续时间和颅内无进展生存期。此外，赛尔帕替尼（selpercatinib）治疗在该患者群体中具有良好的耐受性，没有发现新的安全信号。总之，这些数据支持赛尔帕替尼作为RET患者脑转移初级治疗的新护理标准融合阳性非小细胞肺癌。未来需要进行全面的分子谱分析，以进一步分析颅内反应和对赛尔帕替尼耐药的生物标志物。

　　在这项 1/2 期试验中，赛尔帕替尼（selpercatinib）的颅内活性与其他当代针对基因组驱动的 NSCLC 的靶向疗法观察到的颅内活性大体一致。在ALK融合阳性肺癌中，艾乐替尼在具有可测量疾病的患者中实现了 64% 的颅内 ORR、90% 的颅内疾病控制率和持久的疾病控制（中位颅内反应持续时间为 10.8 个月）。两个单臂 2 期试验。在 6 个月时，58% 的患者无进展/死亡。在两项 2 期试验的汇总分析中，在EGFR突变肺癌中，奥希替尼实现了 54% 的颅内 ORR 和 92% 的颅内疾病控制率。6 个月时，72% 的患者无颅内进展/死亡。相比之下，selpercatinib 治疗的颅内 ORR 为 82%，颅内疾病控制率为 100%，并且在 6 个月时，79% 的患者颅内进展/死亡无。未达到中位颅内反应持续时间（95% CI = 9.3，NE）。艾乐替尼和奥希替尼分别被认为是治疗ALK融合阳性和EGFR突变肺癌的未接受过酪氨酸激酶抑制剂患者的标准治疗，类似于 selpercatinib 在RET融合阳性肺癌中的作用。

　　Selpercatinib 在 CNS 中的活性除了具有脑转移的RET融合阳性 NSCLC 之外具有重要意义。已经在一名RET融合阳性 NSCLC 患者中描述了对赛尔帕替尼（selpercatinib）在软脑膜疾病中的完全反应，证明了该药物在实质疾病之外的活性。Selpercatinib 已被证明对RET融合阳性甲状腺癌患者、19名RET突变甲状腺髓样癌患者、20 名RET融合阳性先天性中胚层肾瘤儿科患者的颅内转移有效。LIBRETTO-001继续招募具有RET融合或突变的非肺癌/非甲状腺癌患者。进一步确认该药物在这种情况下的活性将有助于确定 selpercatinib 对成人和儿童人群中任何组织学的 RET 依赖性癌症患者颅内疾病的总体影响。

　　脑转移经常发生在RET融合阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，据报道其终生患病率约为 50%。颅内转移是该患者群体发病率和死亡率的主要原因。因此，需要具有高效的新型 RET 导向的靶向治疗策略。赛尔帕替尼（selpercatinib）是一种选择性强效 RET 抑制剂，在脑转移患者中显示出令人信服的初步活性证据。这项 1/2 期试验 (LIBRETTO-001) 评估了赛尔帕替尼（selpercatinib）在RET患者中的疗效和安全性颅内转移的融合阳性非小细胞肺癌。在这项研究中，赛尔帕替尼耐受性良好，实现了高颅内反应率，延长了颅内反应持续时间和颅内无进展生存期。综合起来，这些结果支持 selpercatinib 作为一种新的护理疗法标准，用于RET融合阳性 NSCLC患者脑转移的主要治疗。

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