阿帕他胺/阿帕鲁胺和非转移性去势抵抗性前列腺癌的总生存期

　　在 SPARTAN 研究中，与安慰剂相比，阿帕鲁胺（阿帕他胺）添加到正在进行的雄激素剥夺治疗可显着延长高危非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者的无转移生存期 (MFS) 和症状进展时间。第一次中期分析 (IA1) 的总生存期 (OS) 结果不成熟，计划的最终 OS 分析需要 427 个事件中的 104 个 (24%)。在这里，我们报告了第二次预先指定的中期分析（IA2）的结果。

　　方法

　　1207 名 nmCRPC 患者以 2:1 的比例随机分配至阿帕鲁胺（每天 240 毫克）或安慰剂。该研究的主要终点是 MFS。允许对转移性 CRPC 进行后续治疗。当达到主要终点时，该研究被揭盲。接受安慰剂但尚未发生转移的患者被提供开放标签的阿帕鲁胺。在 IA2 中，使用具有 O'Brien-Fleming 型阿尔法支出函数的组顺序测试程序对 OS 进行了预先指定的分析。评估了安全性和第二次无进展生存期（PFS2）。

　　结果

　　中位随访时间为 41 个月。与安慰剂相比，阿帕鲁胺（阿帕他胺）发生 285 次（所需的 67%）OS 事件，与 OS 改善相关，尽管P值未超过预先指定的 O 'Brien-Fleming 边界为 0.0121。阿帕他胺改善了 PFS2（HR 0.55；95% CI 0.45–0.68）。在 IA2 时，69% 的安慰剂治疗患者和 40% 的阿帕鲁胺治疗患者接受了随后的转移性 CRPC 延长生命治疗。没有观察到新的安全信号。

　　结论

　　在 nmCRPC 患者中，与安慰剂相比，阿帕鲁胺（阿帕他胺）可使死亡风险降低 25%。尽管安慰剂治疗的患者交叉，安慰剂组后续延长生命的治疗率更高，但仍观察到这种 OS 益处。

　　在这项计划的 SPARTAN IA2 中，与安慰剂相比，在 nmCRPC 患者中，在正在进行的 ADT 中添加阿帕鲁胺与死亡风险降低 25% 相关（HR 0.75；95% CI 0.59–0.96；P = 0.0197)。由于组间 OS 的差异没有跨越预先指定的 O'Brien-Fleming 边界以获得统计显着性，因此最终的 OS 分析将在观察到 427 例死亡时进行。尽管有 19% 的患者从安慰剂交叉到阿帕鲁胺，并且在安慰剂组中更多地使用后续延长生命的治疗（69% 对 40%），但仍观察到有利于阿帕鲁胺的 OS 差异。使用两种独立的方法（幼稚审查和 IPCW）对从安慰剂过渡到阿帕鲁胺的患者进行敏感性分析，揭示了相似的结果。最后，阿帕鲁胺的治疗效果在预先指定的分析亚组中是一致的，尽管在一些样本量较小的亚组中，95% CI 包括 1.0。

　　这些数据表明，使用阿帕鲁胺（阿帕他胺）观察到的 MFS 和症状进展时间的统计学显着改善可能转化为 nmCRPC 患者的生存优势。此外，在 IA2 时，PFS2 继续支持阿帕鲁胺，HR 为 0.55（0.45-0.68；P < 0.0001），这意味着转移性 CRPC 发生后继发进展或死亡的风险降低了 45%。这些数据同样表明，阿帕鲁胺的作用可能在转移检测时间之后和更接近 OS 终点的时间点观察到。

　　虽然 SPARTAN 并非专门设计用于测试早期与延迟雄激素信号传导抑制剂治疗的问题，并且 PFS2 是一个探索性终点，但 PFS2 数据支持阿帕鲁胺优于安慰剂也支持早期使用下一代雄激素信号传导的假设在发生转移之前，CRPC 患者中的抑制剂可能比在转移发生前停止治疗更有优势。

　　我们基于 STAMPEDE 试验评估明确局部治疗（包括前列腺放疗）对患有以下疾病的患者 OS 的影响的试验结果，对先前明确的局部治疗对阿帕鲁胺在 SPARTAN 中的 OS 效果的影响进行了事后分析。用 ADT 组成的全身治疗治疗转移性（激素初治）前列腺癌。虽然 STAMPEDE 未能证明在整个研究人群中增加治愈性前列腺放疗可以提高生存率，但在该试验中对转移负担低的患者进行的预先指定分析表明，用放疗对前列腺进行局部治疗可以改善 OS（HR 0.68低转移负荷，高转移负荷为 1.07）。局部治疗可能影响转移性前列腺癌患者生存的机制尚不清楚，但提供的一种可能的机制是局部肿瘤根除和“减瘤”以防止原发肿瘤随后转移。前瞻性临床试验正在测试根治性前列腺切除术是否具有相同的效果。基于这些结果，我们假设先前的局部治疗会调节阿帕鲁胺在 SPARTAN 中的 OS 效果，其中还包括疾病负担最小的患者，尽管处于去势抵抗状态。在既往接受过明确局部治疗的患者中，OS 的 HR 有利于阿帕鲁胺，并且阿帕鲁胺和阿帕鲁胺之间的 Kaplan-Meier 生存曲线有明显、早期和一致的分离。安慰剂组从 15 个月开始。在未接受明确局部治疗的患者中，HR 为 0.82，同时也有利于阿帕鲁胺。阿帕鲁胺组和安慰剂组的曲线分离时间发生在治疗后期（接近 30 个月）。尽管在研究登记时前瞻性地收集了有关先前局部治疗的数据，但应谨慎解释该分析，因为它是回顾性的子集分析。虽然包括 PSADT 在内的基线患者特征在接受和未接受局部治疗的患者中通常是平衡的，但各组之间存在一些微妙的不平衡，并且其他已知或未知的风险因素当然可能在各组中分布不均。然而，鉴于对转移性前列腺癌患者确定性局部治疗的效用越来越感兴趣（和争议）。这一观察结果很有趣，值得前瞻性测试。

　　总之，这些来自 IA2 的数据（占观察到的 OS 事件的 67%）表明，除了延长 MFS、症状进展时间和 PFS2 外，阿帕鲁胺（阿帕他胺）还可延长高危 nmCRPC 患者的生存期；一旦发生所有必要的事件，将进行最终的生存分析。此外，长期随访表明，这些终点是在没有任何 AE 恶化的情况下实现的。

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