达克替尼(Dacomitinib)在不同EGFR突变的NSCLC患者中具有活性

　　达克替尼（Dacomitinib）已被批准用于携带经典表皮生长因子受体 ( EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗；然而，缺乏关于其后期应用的真实数据。

　　材料和方法

　　回顾性收集2019年8月至2021年8月从中国国家癌症中心和解放军医院收集的患者数据。采用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。进行单变量和多变量 Cox 回归分析以确定预后指标。

　　结果

　　总共招募了 56名接受后线单一达克替尼或联合达克替尼治疗的EGFR突变的 NSCLC 患者。共有 53 名患者 (94.6%) 出现与治疗相关的不良事件；8 名患者 (14.3%) 有 3 级或 4 级事件。在 49 名可评估患者中，26.5%（13 名患者）确认部分缓解，73.5%（36 名患者）疾病控制；中位随访时间为 9.6 个月（95% 置信区间 [CI]，8.4-10.8 个月），中位无进展生存期为 5.4 个月（95% CI，3.5-7.3 个月），半年、1 年和 2 年 OS 率分别为 79.2%、70.6% 和 64.1%。单变量分析表明，吸烟、达克替尼线和最后一次EGFR之间的间隔-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和达克替尼与 PFS 和 OS 相关；最后一次EGFR-TKI 和达克替尼之间的化疗，以及EGFR-TKI 生成后达克替尼分别与 PFS 和 OS 相关；多变量分析表明，最后一次EGFR-TKI 和达克替尼之间的化疗对 PFS 有负面影响，吸烟和第三代EGFR- TKI 继之以达克替尼对 OS 有负面影响。

　　结论

　　这项真实世界的研究表明，达克替尼（Dacomitinib）在晚期环境中具有不同EGFR突变的 NSCLC 患者中具有活性且耐受性良好，即使对于脑转移患者也是如此。从第一次 TKI 中获益更多的患者更有可能从达克替尼中获益，可以考虑在一线 TKI 耐药后更早应用达克替尼。

　　这是评估达克替尼（Dacomitinib）对晚期 NSCLC 晚期EGFR突变患者的疗效的最大的真实世界研究之一。在分析时，中位随访时间为 9.6 个月（范围，8.4-10.8），mPFS 为 5.4 个月（95% CI，3.5-7.3 个月），半年，1 年，和 2 年 OS 率分别为 79.2%、70.6% 和 64.1%。整个队列的 ORR 和 DCR 分别为 26.5% 和 73.5%。多变量分析表明，末次EGFR-TKI 和达克替尼之间的化疗对 PFS 以及吸烟和第三代EGFR有负面影响‐TKI 继以达克替尼对 OS 产生负面影响。相关性分析显示，达克替尼的 PFS 与第一次 TKI 的治疗持续时间呈正相关，与最后一次 TKI 和达克替尼之间的间隔呈负相关。我们的结果表明，达克替尼在晚期EGFR突变的晚期 NSCLC 患者中具有活性。

　　目前，对既往TKI 耐药且无二级靶向 基因的患者推荐化疗（联合或不联合抗血管药物或免疫治疗）；然而，TKI 后化疗的疗效一般。因此，携带致敏EGFR的患者突变并在先前的 TKI 治疗中取得进展的患者具有未满足的医疗需求。

　　对于 1G/2G TKI 耐药后的患者，在我们研究的 1G/2G TKI→dacomitinib 队列中，获得了 36.4% 的 ORR，mPFS 长达 7.8 个月，而 mOS 尚未达到；然而，经典的 AURA3 研究结果显示，对于一线EGFR-TKI 治疗失败后接受常规化疗方案治疗的患者，mPFS 和 mOS 分别仅为 4.4 和 22.5 个月，ORR 为 31.0%。这表明在 1G/2G TKI 进展后应用达克替尼可能不比化疗差，甚至比化疗好。在 III 期研究 BR.26，在接受常规化疗和至少一个先前的第一代 TKI（厄洛替尼或吉非替尼）的患者中评估了 dacomitinib 与安慰剂的疗效。在携带EGFR突变的重新分组患者中，达克替尼获得了 11.4% 的 ORR，并将 mPFS 从 0.95 个月略微提高到 3.52 个月，但没有延长 mOS（7.52 个月对 7.23 个月）。

　　对于 3G TKI（主要是奥希替尼）耐药后的患者，在我们研究的 3G TKI→dacomitinib 队列中，ORR 为 16.0%，mPFS 为 3.8 个月，mOS 为 13.7 个月。 这与 White 等人报告的研究数据非常接近，其中晚期EGFR突变肺癌患者在接受奥希替尼进展后接受铂类双药化疗方案的中位治疗时间为 3.9 个月（95% CI 1.9-7.8 个月）和 12.8 个月的 OS（95% CI 6.9-19.5 个月），表明后期达克替尼和化疗的疗效相当。

　　总之，这项真实世界的研究表明，达克替尼（Dacomitinib）在晚期环境中具有不同EGFR突变的 NSCLC 患者中具有活性且耐受性良好，即使对于脑转移患者也是如此。从第一次 TKI 中获益更多的患者更有可能从达克替尼中获益。可考虑在一线TKI耐药后早期应用达克替尼，但需要进行更多的临床研究来证实这一结论。微信扫描下方二维码了解更多：