乐伐替尼(Lenvatinib)导致肾功能损害的机制

　　乐伐替尼（Lenvatinib）是一种具有新型结合能力的酪氨酸激酶抑制剂。它被认为是转移性甲状腺癌的护理标准；此外，还检查了它是否适用于其他恶性肿瘤。乐伐替尼会增加一些患者的肾损伤风险。与传统的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼相比，乐伐替尼会导致更多的副作用，包括高血压和蛋白尿。我们描述了一例继发性局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 病例，该病例在用乐伐替尼治疗转移性甲状腺癌后发展，并回顾了肾功能损害的机制。

　　案例展示

　　我们描述了一名转移性甲状腺癌患者，他在乐伐替尼（Lenvatinib）治疗 3 个月后出现高血压、肾病综合征和急性肾损伤。肾活检结果显示，16 个肾小球中有 7 个显示完全透明化，而不完全透明化的肾小球由于血管内皮疾病和足细胞损伤而显示 FSGS，这似乎是由 lenvatinib 治疗引起的。这些发现与用传统 TKI 治疗的肾功能损害相似。尽管停止了乐伐替尼治疗，但需要长达 15 个月才能达到蛋白尿的缓解，从而导致慢性肾病伴玻璃样病变。

　　结论

　　据我们所知，这是乐伐替尼（Lenvatinib）治疗继发性 FSGS 的首例报道。用 TKI 治疗的肾损害通常与微小变化肾病综合征/FSGS 发现相关，提示 TKI 对肾脏的受累不同于血管内皮生长因子配体。TKI 引起的 c-mip 过表达会导致足细胞失调和促进细胞凋亡等疾病，从而导致 FSGS。Lenvatinib 可能通过与另一种 TKI 类似的机制导致 FSGS，并可能导致不可逆的肾功能损害；因此必须谨慎使用。监测血压、尿检和肾功能至关重要。

　　这是由于血管内皮疾病和乐伐替尼（Lenvatinib）治疗诱导的足细胞损伤引起的继发性 FSGS 相关肾组织病理学发现的第一份报告。我们的患者在开始乐伐替尼治疗转移性甲状腺癌后大约 3 个月出现肾病综合征。完全透明化的病变发展导致不可逆的肾功能衰竭。

　　国际合作 III 期试验的结果确定以下不良副作用是乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的危险因素：高血压（发病率，67.8%）；尿蛋白（32.6%）；血尿（5%）；和肾病综合征（0.4%；单例）。其中，高血压 (10%) 和尿蛋白 (10%) 被包括在主要毒性标准中，且 ≥ 3 级。因此，有理由认为可能需要调整剂量以降低毒性风险。

　　从开始乐伐替尼（Lenvatinib）治疗到出现肾功能损害的时间为 43（范围，5-799）天，在日本平均为 43（范围，13-560）天。

　　乐伐替尼（Lenvatinib）的副作用可以在乐伐替尼开始后的任何时间观察到，这些副作用是由乐伐替尼（Lenvatinib）对 VEGF 抑制的影响引起的。可能有机会进行剂量调整以降低这些肾脏事件的风险；然而，在调整 lenvatinib 的剂量后，平均需要 8.8 周才能解决蛋白尿。

　　应考虑 VEGF 抑制对血压的影响。VEGF 通过其对血管张力的影响来调节血压；具体而言，VEGF 抑制剂抑制一氧化氮 (NO) 和磷脂酶 A2 的活化，从而减少前列环素 (PGI2) 的产生并增加作为血管兴奋剂的内皮素-1 (ET-1) 的释放，从而导致血管收缩。由于 VEGF 抑制导致的氧化应激导致内皮细胞损伤、微血管网络密度降低和血管阻力增加。此外，NO 的减少通过钠的重吸收导致血管体积增加。由于这些机制增加的血管阻力和增加的血管体积会导致高血压。

　　使用 VEGF 抑制剂也与蛋白尿的风险相关，并且蛋白尿患者的高血压患病率较高。有人提出蛋白尿的发生是由于 VEGF 抑制导致的肾小球结构变化和滤过功能受损。

　　VEGF 由足细胞产生并与内皮细胞表达的 VEGFR2 结合。足细胞 VEGF 和肾小球 VEGFR 的相互作用调节内皮功能和肾小球血管通透性。这会损害紧密连接的调节，从而增加蛋白质的通过，从而损害正常的肾小球功能。据报道，在亚洲人群中使用 VEGF 抑制剂导致蛋白尿的风险较高。在我们的案例研究中，肾活检结果表明血管内皮和足细胞受损导致继发性 FSGS。已经报道了继发于使用 VEGF 抑制剂的肾病综合征。此外，一个病例报告描述了血栓性微血管病的发展，导致肾病综合征和继发性 FSGS，类似于我们的病例，在接受 TKI 舒尼替尼治疗的患者中。

　　尽管与使用 VEGF 抑制剂相关的 FSGS 的原因尚未明确确定，但已知血管内皮损伤发生在足细胞丢失部位。FSGS 也是发生肾病综合征的子痫患者的典型肾小球变化。在该临床人群中，胎盘促进可溶性猫麦克唐纳肉瘤病毒 (fms) 样酪氨酸激酶-1 (sFlt1) 的表达和分泌，后者抑制 VEGF 的生物活性，这被认为是血管内皮损伤的原因。由于表达 sFlt1 的 VEGF 抑制剂或腺病毒与子痫的发作有关，因此 VEGF 抑制与导致 FSGS 的血管内皮损伤过程之间可能存在关联。

　　在接受贝伐单抗作为 VEGF 配体和舒尼替尼作为 TKI 治疗的患者中，报告了以下肾脏病变： FSGS；血栓性微血管病 (TMA) ；新月体肾小球肾炎；微小病变肾病：肾小管间质性肾炎或肾小管坏死；冷球蛋白相关性肾小球肾炎；肾小球塌陷;增殖性免疫复合物肾小球肾炎;和 TMA 和 IgA 沉积与肾小球塌陷。目前，尚不清楚肾脏结构和功能的变化是否可逆。在具有抗 VEGF 诱导的 TMA、FSGS 和 MCNS 的患者中，足细胞大部分都被 VEGF 耗尽。VEGF 抑制被认为是导致足细胞和内皮细胞损伤发展的潜在机制。

　　据我们所知，尽管先前有继发性高血压、蛋白尿和急性肾病综合征的报道，但由于使用乐伐替尼（Lenvatinib）导致肾功能不全患者的肾活检结果尚未见报道。根据目前的证据，接受包括乐伐替尼在内的 TKI 治疗的患者应进行血压和尿蛋白筛查以早期发现高血压，并根据需要积极给予抗高血压药物。关于高血压治疗，血管紧张素转换酶抑制剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂已被证明可通过扩张传出小动脉、降低肾小球压力、降低血管内皮损伤风险有效。通过肾小球足细胞的细胞间隙减少蛋白尿。因此，使用这些抗高血压药控制血压很重要。此外，对于出现不受控制的高血压或其他副作用的患者，应考虑降低 TKI 的剂量，或停用和停药。根据肾小球疾病的临床症状和严重程度，建议使用以下乐伐替尼停药时间表：每天一次 20、14、10、8 或 4 毫克。

　　乐伐替尼（Lenvatinib）的说明书建议发生蛋白尿的患者减少或停药，因为蛋白尿的发生率被认为与剂量相关，并且因不同的 VEGF 抑制剂而异。年龄也是使用 VEGF 抑制剂继发肾损伤的危险因素，在老年患者中发现的风险更高。微信扫描下方二维码了解更多：