仑伐替尼(Lenvatinib)联合派姆单抗治疗晚期肝癌患者完全缓解

　　大多数被诊断患有肝细胞癌 (HCC) 的患者患有晚期疾病，并且许多人不符合治愈性治疗的条件。我们报告了一例罕见的 HCC 病例，患者在使用仑伐替尼（Lenvatinib）和 Pembrolizumab 联合治疗后获得完全缓解 (CR)。一名 63 岁男性因严重腹痛到医院就诊，经腹部计算机断层扫描 (CT) 检查后发现肝脏 III 段有肿块，强化不均匀并有出血。患者的病毒性乙型肝炎感染病史、肝硬化和 14,429.3 ng/ml 的甲胎蛋白 (AFP) 水平支持 HCC 的临床诊断，实验室结果显示肝功能损害状态（Child-Pugh B 级，评分 8）。患者于 2017 年 11 月 28 日首次接受肝动脉栓塞治疗。此时建议对肝功能不佳的患者进行支持治疗。2018 年 2 月，进行了 Pembrolizumab（2 mg/kg，q3w）和 Lenvatinib（8 mg-4 mg，qd）的联合免疫治疗。治疗 9 个月后，他获得了 CR，而现在，距初始治疗 22 个月，没有疾病进展的临床证据。目前的总生存期为 22 个月。

　　结论

　　HCC 是一种潜在致命的恶性肿瘤，免疫疗法加抗血管生成抑制剂的组合对晚期疾病显示出有希望的结果。

　　HCC 通常在晚期诊断，治疗选择有限，5 年生存率为 2%。使用细胞毒性药物（如阿霉素和顺铂）进行的常规全身治疗取得了较低的客观缓解率（通常 < 10%），未能提高这些患者的总生存期 (OS) 。在一项 III 期试验中将 FOLFOX4 与阿霉素进行了比较，FOLFOX4 的 PFS 更高，但未达到主要 OS 终点。

　　鉴于两项随机对照试验（SHARP 试验和亚太试验 ）的结果，尽管 OS 仅延长了 3 个月，但分子激酶抑制剂索拉非尼的推出被认为是治疗 uHCC 的一个突破。见于索拉非尼组。作为 10 年来唯一获得 FDA 批准的疗法，索拉非尼的益处有限，因为对索拉非尼不耐受的患者缺乏替代治疗或二线治疗。然而，在 2017 年至 2018 年的两年期间，已批准的新型多靶点抑制剂 Regorafenib、Lenvatinib、Cabozantinib 和单靶点 Ramucirumab 或免疫检查点抑制剂 Nivolumab 和 Pembrolizumab 对晚期 HCC 患者的治疗发生了巨大变化。

　　仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多靶点抑制剂，其疗效已在一项 3 期开放标签、多中心非劣效性试验 REFLECT 研究中得到证实，结果发表在《柳叶刀》上。仑伐替尼（Lenvatinib）的中位总生存期为 13.6 个月，而索拉非尼为 12.3 个月（风险比 0.92，95%CI 0.79-1.06），符合研究的非劣效性主要标准。因此，FDA 于 2018 年 8 月批准 Lenvatinib 用于不可切除的晚期 HCC 患者的一线治疗。

　　目前，uHCC的一线选择包括索拉非尼和仑伐替尼（Lenvatinib），二线选择由瑞戈非尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡博替尼组成。Lenvatinib 和 Pembrolizumab 的组合是未来 uHCC 系统治疗金标准的新型但有力的竞争者。Lenvatinib 被证明是肿瘤微环境中的免疫调节剂 ，而 PD-1 抗体阻断共抑制信号并解锁免疫反应的负调节。在 hepa1-6 肝细胞癌模型中，仑伐替尼（Lenvatinib）治疗降低了单核细胞和巨噬细胞群的比例，增加了 CD8+ T 细胞群的比例，表明仑伐替尼（Lenvatinib）具有免疫调节活性。这种组合抑制了肿瘤相关巨噬细胞和Tregs诱导的癌症免疫抑制环境，降低了TGF-β和IL-10的水平，降低了PD-1的表达，抑制了Tim-3，从而触发了免疫刺激介导的抗癌免疫。

　　综上所述，我们可以从这个案例中了解到，仑伐替尼（Lenvatinib）和 Pembrolizumab的联合治疗，减少剂量和延长间隔，对于处于失代偿期的不可切除的肝硬化（乙型肝炎感染者）HCC患者可能是可以耐受和有效的。虽然我们的案例强调了使用联合治疗的一些重要方面，特别是在缺乏 PD-L1 或 dMMR 明确表达的 HCC 病例中，但联合治疗的潜在副作用应高度关注，并与临床患者充分讨论实践。仑伐替尼（Lenvatinib）加 Pembrolizumab 可能为该亚群提供一种新的潜在治疗选择。然而，其有效性和安全性需要在随机 3 期研究中进一步研究。

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