曲美替尼(Trametinib)减轻创伤性脑损伤后的神经炎症和认知缺陷

　　小胶质细胞介导的神经炎症是创伤性脑损伤 (TBI) 后的标志性病理特征之一，导致脑损伤和认知缺陷加重。这些病理学需要新的有效治疗来改善预后。曲美替尼（Trametinib）是一种经美国食品和药物管理局批准用于治疗各种恶性肿瘤的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，已被证明具有抗炎作用。本研究表明，用曲美替尼治疗的 TBI 小鼠表现出改善的认知功能。曲美替尼治疗挽救了少突胶质细胞并降低了 TBI 区域的浸润性小胶质细胞密度。此外，这项研究表明，改善的脂多糖 (LPS) 在小胶质细胞中诱导炎症反应。除了，曲美替尼在 TBI 的早期阶段减弱了炎症因子的表达。此外，曲美替尼抑制 LPS 诱导的小胶质细胞趋化活性。总之，结果表明曲美替尼（Trametinib ）可有效抑制小胶质细胞诱导的神经炎症并改善TBI小鼠的认知功能，为TBI患者提供潜在的治疗策略。

　　TBI 是对大脑的间接或直接外部机械影响的结果。众所周知，TBI 是一种高度复杂的疾病，以多种细胞和分子病理变化为特征。因此，选择性靶向单一因素的药物在治疗 TBI 时可能不如多靶点药物有效。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。已经证明，TBI 早期阶段的小胶质细胞激活可能有助于恢复大脑的稳态。然而，当小胶质细胞保持长期活化时，这些细胞会表现出典型的活化表型，从而导致进一步的组织损伤，并可能通过释放促炎因子而导致神经退行性变。炎症是 TBI 引起的脑损伤的标志之一，而多种炎症因子已被阐明与 TBI 患者的预后密切相关。例如，严重 TBI 中 IL-1β 水平升高与 TBI 早期阶段的急性脑水肿有关。相比之下，根据格拉斯哥结果量表，较低浓度的 IL-1β 与更有利的神经系统结果相关。另一种重要的细胞因子 TNF-α 主要来源于小胶质细胞，在启动和调节细胞因子级联反应中起核心作用。没有报道 TBI 患者中 TNF-α 水平和格拉斯哥结局量表之间存在直接关联。然而，当 TNF-α 与其他炎性细胞因子一起考虑时，其表达与较差的临床结果相关。此外，MEK/ERK 信号通路被认为是介导大脑促炎环境的重要因素。因此，在本研究中，使用 MEK/ERK 抑制剂曲美替尼治疗 TBI 小鼠，结果表明曲美替尼治疗显着改善了 TBI 小鼠的认知功能并减少了炎症。

　　曲美替尼（Trametinib ）是一种第三代、口服和高选择性变构 ATP 非竞争性抑制剂 MEK1 和 MEK2 两种异构体。曲美替尼已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗 BRAFV600E/K突变的黑色素瘤。然而，尚未研究其在调节 TBI 诱导的脑炎性损伤中的作用。在本研究中，曲美替尼在 TBI 后 3 和 7 天内增加了脑外伤区域的少突胶质细胞数量和髓鞘再生。少突胶质细胞参与中枢神经系统神经元的髓鞘形成。已经证明，少突胶质细胞的增殖在 TBI 后认知恢复中起着至关重要的作用。这些发现阐明了为什么曲马替尼治疗的小鼠在 TBI 后表现出改善的认知功能。MAPK/ERK 通路参与组织炎症。此外，此前有报道称曲美替尼可抑制 LPS 诱导的巨噬细胞分泌 TNF-α。在本研究中，曲美替尼抑制 LPS 诱导的小胶质细胞促炎细胞因子如 IL-1β 和 TNF-α 的表达。然而，曲美替尼治疗后 Arg1、VEGF 和 IL-10 的表达水平不受影响。

　　本研究的结果表明，曲美替尼（Trametinib ）显着降低了脑组织中小胶质细胞的密度和促炎因子的表达。然而，结果并未验证这些影响是否依赖于小胶质细胞。随后，我们研究了曲美替尼介导的对小胶质细胞表型的影响及其体外趋化活性。Trametinib 显着抑制 LPS 诱导的小胶质细胞活化和趋化活性。该结果模拟了 TBI 诱导的小胶质细胞活化条件。

　　尽管曲美替尼（Trametinib ）取得了可喜的结果，但小胶质细胞活化的抑制仍需进一步研究，因为小胶质细胞还与 TBI 晚期促进脑组织伤口愈合有关。除了诱导神经炎症外，小胶质细胞还能够极化为“M2”抗炎表型，并释放抗炎和生长因子，如组织生长因子 β (TGF-β) 和 VEGF 。这些因素促进成纤维细胞和神经胶质细胞增殖以及髓鞘修复，进而介导 TBI 后的组织愈合。进一步的研究将确定曲美替尼在 TBI 愈合后期的潜在作用。

　　然而，目前的研究仍然存在一些局限性。首先，我们在 TBI 后 8 天内仅评估了曲美替尼治疗后的脑功能，而没有探索长期结果。其次，与其他 TBI 模型一样，仅使用“单击”模型。然而，已经出现了一些重复性损伤模型，显示出与重复性损伤相似的效果。最后，结果不能完全描述创伤性脑组织中复杂的免疫环境，因为在目前的研究中，我们只确定了少数细胞因子的表达。因此，所有这些问题都应在未来的研究中加以考虑。

　　总之，FDA 批准的药物曲美替尼（Trametinib）在 TBI 的早期阶段减弱了小胶质细胞的活化和小胶质细胞诱导的神经炎症。此外，曲美替尼降低了小鼠 TBI 模型中的小胶质细胞趋化活性并改善了认知功能。因此，这些发现可能为 TBI 患者提供潜在的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：