曲美替尼(Trametinib)在剂量递增试验中的活性

　　有丝分裂原激活的细胞外信号相关激酶激酶 (MEK) 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号级联的成员，通常在黑色素瘤中被激活。直接抑制 MEK 会抑制 ERK 信号传导。我们进行了一项多中心、首次人体试验、三部分研究（剂量递增、队列扩展和药效学评估），以评估口服小分子 MEK 抑制剂曲美替尼 (Trametinib) 在晚期癌症中的疗效。评估了间歇和连续给药方案。本文介绍了黑色素瘤患者的安全性和有效性数据，并在 Illumina 基因分型平台上对可用肿瘤组织进行了探索性分析。

　　发现

　　入组了 97 名黑色素瘤患者，包括 81 名皮肤或未知原发性黑色素瘤（36 名 BRAF 突变型、39 名 BRAF 野生型、6 名 BRAF 状态未知）和 16 名葡萄膜黑色素瘤患者。最常见的治疗相关不良事件是皮疹/痤疮样皮炎（97 例中有 80 例；82%）和腹泻（n=44；45%），其中大多数为 2 级或更低。未观察到皮肤鳞状细胞癌。在 36 名 BRAF 突变患者中，30 名未使用过 BRAF 抑制剂。在这30例患者中，观察到2例完全缓解（CRs）和10例部分缓解（PRs）（未确认缓解率=40%），其中2例确认CR，8例确认PR（确认缓解率=33%）；中位无进展生存期为 5·7 个月（95% CI，4·0-7·4）。在之前接受过 BRAF 抑制剂治疗的 6 名 BRAF 突变患者中，观察到 1 名未证实的 PR。

　　结论

　　据我们所知，这是 MEK 抑制剂曲美替尼(Trametinib) 在黑色素瘤中的实质性临床活性的首次证明。这些数据表明 MEK 是一个有效的治疗靶点。

　　在 II 期和 III 期试验中选择用于进一步评估的 2 mg QD 剂量的曲美替尼 (Trametinib) 具有良好的耐受性，并导致 MEK 抑制剂常见的可接受和可控的毒性。黑色素瘤患者的 AE 反映了父母研究患者群体的 AE。皮疹和腹泻是最常见的治疗相关 AE，在大多数患者中通过保守措施得到控制。在该患者群体中未观察到与治疗相关的视网膜并发症（例如 RVO、CSR）或 3 级左心室收缩功能障碍，尽管在父母研究群体中观察到这些并发症的频率较低。

　　值得注意的是，没有发生增殖性皮肤病变，包括与选择性 BRAF 抑制剂相关的鳞状细胞癌，可能是由于 MAPK 通路的反常激活导致正常细胞中 pERK 增加。没有继发性恶性肿瘤将 MEK 抑制剂与 BRAF 抑制剂区分开来。这可能会提供明显的优势，因为这些药物在早期疾病患者的辅助和新辅助环境中进行了探索。此外，结合 MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂，可能是由于它们对正常细胞中 pERK 的相反作用，似乎降低了 BRAF 抑制剂诱导的皮肤损伤和 MEK 抑制剂诱导的皮疹的频率。

　　据我们所知，这是 MEK 抑制剂首次显示出实质性的临床活性，实现了 40% 的 RR（33% 确认），包括两个 CR，中位 PFS 为 5·7 个月（95% CI，4·0 –7·4) 在 BRAF 突变、BRAF 抑制剂初治的黑色素瘤中。没有脑转移的患者亚组的中位 PFS 为 7·4 个月（95% CI，1·9-9·2）。这些中位 PFS 结果优于历史基准和最近报道的 BRAF 突变黑色素瘤患者接受达卡巴嗪治疗的 1·6 个月。曲美替尼的令人鼓舞的结果可能是由于其独特的药代动力学特征允许持续的靶点抑制并将其与其他临床测试的 MEK 抑制剂区分开来。

　　用曲美替尼观察到的临床活性表明 MEK 是一种有效的治疗靶点，并提供了一种治疗 BRAF 突变黑色素瘤的新机制。曲美替尼 (Trametinib) 在 BRAF 突变黑色素瘤以及 BRAF 野生型和葡萄膜黑色素瘤中表现出相当大的临床活性。这种广泛的活性将曲美替尼与选择性 BRAF 抑制剂区分开来，后者仅在 BRAF 突变的肿瘤中具有活性，并且对 BRAF 野生型黑色素瘤可能有害。此外，曲美替尼 (Trametinib) 治疗不会诱发继发性皮肤鳞状细胞癌。现已描述了 MEK 和 BRAF 抑制剂治疗的获得性 MEK 突变。关于各种耐药机制的新数据支持黑色素瘤治疗可以在分子上进行定制的范例。药物间相互作用的低风险、可接受的安全性和临床活性使曲美替尼成为一种有吸引力的联合治疗药物。例如，将曲美替尼与 BRAF 抑制剂联合使用可以提高 BRAF 突变黑色素瘤的临床疗效，同时改善毒性特征。将在未来的临床试验中评估最佳药物配对（在信号通路内或跨信号通路）和时间（伴随或连续）。II 期和 III 期单药治疗研究和新的组合研究正在进行中。需要考虑的其他研究包括早期疾病的治疗和辅助治疗。

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