爱博新/哌柏西利作为二线治疗具有显着的临床益处

　　内分泌操作是晚期 ER/PR 阳性乳腺癌患者治疗的一个组成部分。不幸的是，由于原发性或继发性耐药，尽管进行了内分泌治疗，转移性疾病患者最终仍会出现疾病进展。根据最初的反应，大多数女性将在 1-3 线内分泌治疗后转为化疗。与内分泌治疗相比，化疗与许多不良反应有关，一旦开始，女性预计会更频繁地就诊和实验室检查。因此，人们一直在寻找提高内分泌治疗的疗效、延迟化疗的给药以及维持这些患者的生活质量的方法。爱博新/哌柏西利是一种口服活性、选择性和可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4 和 6 抑制剂。

　　爱博新/哌柏西利已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗激素受体阳性、HER2-的绝经后妇女。阴性疾病联合内分泌治疗。根据 PALOMA-1 和 PALOMA-2 研究的结果，它被批准与芳香酶抑制剂联合作为初始治疗。爱博新/哌柏西利也被批准与氟维司群一起用于基于 PALOMA-3 的一线内分泌治疗后疾病进展的女性。我们在此报告一例患有转移性乳腺癌的绝经后女性，她使用单药哌柏西利作为二线治疗具有显着的临床益处。

　　CDK 是细胞周期和 RNA 转录的关键调节因子。抑制 CDK 可防止下游视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化，并在体外抑制G1 期细胞周期和体内肿瘤消退。动物研究表明，口服给予爱博新/哌柏西利作为单一药剂与通过阻止细胞进入 S 期来抑制细胞生长和抑制 DNA 复制有关。口服爱博新/哌柏西利还与小鼠中多个人类肿瘤异种移植物的显着肿瘤消退有关。

　　在一项单药哌柏西利的 II 期试验中，研究人员招募了 37 名 Rb 染色呈阳性（在原发性或转移性肿瘤中染色强度>1+）的转移性乳腺癌女性。大多数患者 (84%) 患有激素受体阳性、HER2 阴性疾病，并且接受了 2 种或更多先前的细胞毒性方案 (76%) 和内分泌治疗 (65%)。总体而言，研究人员报告称，激素受体阳性疾病患者的临床受益率为 21%，而在至少接受过 2 线内分泌治疗的患者中，这一受益率增加到 29%。该研究表明，palbociclib 可能具有单药活性，主要用于获得性内分泌抵抗的女性。然而，激素受体阳性、HER2 阴性疾病的中位无进展生存期 (PFS) 仅为 3。

　　我们的患者在开始使用哌柏西利之前仅接受了一种内分泌治疗。她对来曲唑的 PFS 与在 PALOMA-1 和 2 的对照组中观察到的相似。PALOMA-1 是一项随机、开放标签、2 期多中心试验和 PALOMA-2 是一项 3 期随机双盲研究，入选绝经后晚期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的女性，这些女性既往未接受过来曲唑联合帕博西尼或安慰剂的治疗。在 PALOMA-1 中，来曲唑组的中位 PFS 为 10.2 个月，哌柏西利和来曲唑组为 20.2 个月（HR 0.488，95% CI 0.319–0.748；p=0.0004）。在 PALOMA-2 中，安慰剂-来曲唑组的中位 PFS 为 14.5 个月（95% CI，12.9 至 17.1），而哌柏西利和来曲唑组为 24.8 个月（95% CI 22.1 至不可估计）（疾病的 HR进展或死亡，0.58；95% CI，0.46 至 0.72；P<0.001）。

　　我们的患者对单独使用哌柏西利的反应延长，比她单独使用来曲唑的益处更长，并且比 PALOMA-3 中使用哌柏西利和氟维司群以及单药哌柏西利试验中看到的中位 PFS 更长。在 3 期随机 PALOMA-3 中，18 岁或以上激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的女性接受氟维司群联合或不联合哌柏西利。氟维司群和帕博西尼组的中位 PFS 为 9.5 个月 (95% CI 9.2–11.0)，而氟维司群和安慰剂组为 4.6 个月 (95% CI 3.5–5.6) (HR 0.46, 95% CI 0.36–0.59) , p < 0.0001)。这 3 项研究表明，当将爱博新/哌柏西利添加到内分泌治疗中时，PFS 显着改善，但是，我们的患者没有同时接受内分泌治疗。

　　另一个观察结果是，我们的患者有卵巢癌家族史，但拒绝进行基因检测。有种系突变的个体可能对 CDK 4/6 抑制特别敏感。未来的机制研究可以帮助进一步研究这一假设。

　　我们的病例报告表明，单药爱博新/哌柏西利可能会为特定患者带来益处。未来的研究应考虑可能适合这种方法的患者人群，这可能有助于延迟化疗的给药，同时提供良好的疾病控制。需要进一步的大型多中心试验来观察单药爱博新/哌柏西利对疾病进展的影响。

　　结论

　　这是我们所知道的第一份关于临床实践中使用单药爱博新/哌柏西利治疗转移性乳腺癌的患者的报告。需要进一步的研究来评估不能耐受内分泌治疗或在内分泌治疗中出现疾病进展的患者对单药爱博新/哌柏西利而非与内分泌治疗联合治疗的反应。

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