英立达/阿昔替尼治疗的前三个月中HbL增加是否与更好的预后相关

　　阿昔替尼/英立达用于转移性肾细胞癌（mRCC）一线治疗失败后。一个已知的副作用是治疗期间血红蛋白水平 (HbL) 的增加，怀疑与更好的结果相关。我们的目标是检查在阿昔替尼治疗的前三个月中 HbL 增加是否与更好的预后相关。

　　方法

　　回顾性多中心分析，包括从 2012 年到 2014 年接受阿昔替尼治疗至少三个月的 mRCC 患者。通过 Cox 模型根据性别、国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 预后评分分析无进展生存期 (PFS)，高血压 (hBP) 和治疗前三个月内 HbL 的最大增加。

　　结果

　　分析了 98 名患者（71% 为男性；治疗开始时的中位年龄：62 岁；IMDC：在有利、中度和低风险组中分别为 24%、50% 和 26%）。患者接受阿昔替尼治疗的中位时间为 8 个月。在前三个月，HbL 的中位数增加为 +2.3 g/dL（-1.1；7.2）。五十六 (57%) 名患者出现了 hBP。

　　在多变量分析中，在调整体能状态（P< 0.0001）和性别（P= 0.0041）后，HbL 增加≥2.3 g/dL 和任何级别的 hBP 与更长的 PFS 显着相关（HR = 0.40, 95%CI [0.24；0.68]）。

　　结论

　　阿昔替尼/英立达治疗期间的早期 HbL 升高与 hBP 联合是 PFS 的独立预测因素。这些结果需要在前瞻性环境中进行验证。

　　我们的研究表明，阿昔替尼/英立达治疗前三个月血红蛋白水平的升高与更长的 PFS 相关，这意味着这种升高可能是药物活性的早期指标。当 HbL 增加与 hBP 相结合时，这种关联成为 PFS 的更强预测因子，而不是单独的任何一个因素。因此，HbL 增加可能是治疗效果的额外早期生物标志物，与放射学评估相辅相成，并且在大多数情况下出现在通常在治疗三个月时进行的放射学评估之前。我们的两名早期 HbL 升高的患者对阿昔替尼/英立达表现出延迟的部分反应，这表明在没有剂量限制性毒性或疾病进展的情况下，在早期 HbL 升高的情况下继续使用阿昔替尼。

　　据我们所知，这是阿昔替尼/英立达诱导的血红蛋白变化最大的回顾性研究。高血压已被认为是阿昔替尼疗效的标志物，但血红蛋白升高可能是预测结果的简单、早期疗效生物标志物这一事实是新颖的。这些发现与先前发表的报告与几种 VEGF 抑制剂相关的 HbL 升高的病例一致，包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼和阿昔替尼。在大多数情况下，红细胞生成发生在治疗开始后的第一个月，并且在治疗停止时是可逆的。其中一些病例报告短暂的促红细胞生成素 (EPO) 增加。巴塔等人回顾性分析了几项 VEGF 抑制剂试验，发现 VEGF 抑制剂暴露、EPO 增加和红细胞计数之间存在相关性，与血压或肌酐清除率变化无关。尽管尚未完全了解这种血红蛋白增加的病理生理学，但 EPO 很可能发挥了作用。解释阿昔替尼相关血红蛋白升高的一个假设是 VEGF 阻断通过刺激缺氧诱导因子如 EPO 来诱导反弹性红细胞增多症。谭等人。发现动物模型中阿柏西普对 VEGFR-2 的抑制导致肝脏 EPO 产生和治疗 4 周后可检测到的红细胞增多症。在 EPO 水平正常或降低的情况下，作者认为 TKI 治疗可能增加对 EPO 的敏感性。许多与疾病相关的因素，如炎症、肿瘤出血或营养不良，可能会导致我们的一些患者出现贫血。阿昔替尼可以通过减少肿瘤体积来纠正贫血，从而导致 HbL 增加。HbL 的增加不太可能是副肿瘤性的，因为它与治疗给药在时间上相关，并且与更好的客观反应和更长的 PFS 相关。本研究中的大多数患者无法获得 EPO 水平、VHL 突变状态和 JAK2V617F 状态。

　　由修订后的 WHO 标准定义的红细胞增多症与结果无关，尽管少数病例限制了统计能力。红细胞增多症标准可能过于严格。诊断的金标准是同位素红细胞质量测量 (RCM)，关于血红蛋白或血细胞比容水平是否可以单独替代 RCM 存在争议。在红细胞增多症组中，阿昔替尼开始前的基线血红蛋白较高，这已被证明是一个有利的预后因素。此外，三名患者的红细胞增多症管理未标准化，而其他患者则继续进行全剂量治疗，这可能是结果差异的原因。我们无法从该分析中得出关于阿昔替尼治疗红细胞增多症管理的明确指南，但我们的结果鼓励我们继续使用阿昔替尼并同时进行对症治疗。

　　我们研究中观察到的 PFS 与主要 III 期阿昔替尼研究 (AXIS) 的 PFS 不具有可比性，因为我们排除了接受不到三个月治疗的患者，因此从我们的分析中排除了许多 PFS 较短的患者。有趣的是，31% 的患者在第三线治疗后接受了阿昔替尼治疗，这种情况的数据很少。

　　这项回顾性研究表明，转移性肾细胞癌患者在阿昔替尼/英立达治疗期间早期血红蛋白水平升高与临床结果显着改善相关。当与血压升高相结合时，与单独考虑的任何一个因素相比，它是一个更好的结果的预测因素。这种易于管理和测量的潜在不良事件生物标志物需要前瞻性验证。

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