艾曲波帕eltrombopag在患者体内中的临床活性

　　目前的研究发现，口服剂量高达 300 mg/d 的 EPAG（艾曲波帕，eltrombopag）通常耐受性良好，并且在 50% 的 MAA/UC 患者中产生了具有临床意义的反应，无论之前的治疗如何。在主要终点，红细胞反应比血小板反应发生得更频繁，尽管在方案的扩展阶段，血小板反应率变得与红细胞反应率相似。根据单细胞研究表明早期谱系偏差或 HSPC 的承诺，这种动力学差异可能是由于人类造血干细胞或多能祖细胞对每个谱系启动或承诺的不同敏感性和反应性造成的。

　　最近的几项研究也报道了 EPAG 在 MAA 中的临床活性。在一项英国回顾性研究中，11 名老年 MAA 患者中有 8 名对 EPAG 有反应。一项回顾性欧洲研究报告了 30 名接受 EPAG 治疗的 MAA 患者的结果，该研究还包括 SAA 患者。MAA 的反应率没有与整个 180 名患者队列分开提供（总体而言，62%）；然而，疾病严重程度并不能预测反应，许多患者同时接受了 IST。日本的一项前瞻性研究包括 MAA (n = 15) 和 SAA (n = 6) 患者，并报告了 28% 的反应率；没有为 2 个严重性组提供单独的响应信息。

　　在目前的试验中，反应具有临床意义，大多数反应者实现了强大的多谱系反应，并且都变得独立于输血。然而，与在停用 EPAG 后通常继续有反应的难治性 SAA 患者相比，12 名大多数 MAA/UC 患者需要长期使用 EPAG 以维持血细胞计数。EPAG 反应的持久性与之前的 IST 没有任何明显的关系，这表明持续的免疫反应不太可能导致 MAA 患者的复发，而不是 SAA 患者，相反，MAA 患者可能更频繁地有潜在的内在的HSPC异常；然而，需要更大的队列来进一步研究这一观察结果。

　　诸如绝对网织红细胞计数、ANC、年龄和端粒长度等预处理因素与 SAA 的反应、复发和/或克隆进化的可能性有关。在当前的 MAA/UC 试验中，我们发现对年龄、网织红细胞绝对计数、ANC 或端粒长度的反应率没有影响。这些和其他差异（例如大多数 MAA/UC 患者需要持续使用 EPAG 治疗）可能反映了 MAA 和 SAA 之间不同的生物学特征，或者可能仅反映样本量小。大多数有反应的患者在反应前达到了 300 mg/d 的最大剂量（或亚洲患者和儿童的等效剂量）。然而，我们最近在不增加剂量的情况下使用 150 mg/d 治疗的 SAA 试验结果表明，临床反应通常在 3 至 6 个月内未检测到，表明 EPAG 对造血的影响是一个缓慢的过程。因此，尚不清楚是否需要非常高的剂量才能产生反应。我们认为，未来的 MAA 试验应从 150 mg/d 开始，并且仅在无反应患者的 4 至 6 个月后增加超过该剂量。

　　两名有反应的患者患有潜在的生殖系骨髓衰竭综合征（端粒病和 DBA），我们推测很大一部分 MAA/UC 患者可能在尚未与 MAA/UC 相关的基因中发生生殖系突变或获得性造血遗传破坏，而不是而不是骨髓衰竭的自身免疫病理生理学。值得注意的是，具有复合杂合子 MPL 突变的患者 UPN30 没有反应，这表明至少一些 EPAG 反应需要通过 MPL 在 HSPCs 中的信号传导，尽管最近表明 EPAG 的某些活动可能与 MPL 信号传导无关。范可尼贫血患者被排除在 MAA 试验之外，因为他们的克隆进展风险特征非常不同；然而，表明血小板生成素和 EPAG 可以促进 DNA 修复的数据导致正在进行的艾曲波帕试验用于患有这种疾病的患者。更多相关购买详情可咨询下方微信。