索拉非尼/索拉菲尼的心脏毒性增加心肌梗塞后的死亡率

　　索拉非尼（索拉菲尼）是治疗肾细胞癌的有效方法，但最近的临床报告通过未知机制记录了其心脏毒性。确定索拉非尼介导的心脏毒性的机制。用索拉非尼（索拉菲尼）或赋形剂治疗 3 周的小鼠在治疗 1 周后出现诱发心肌梗死 (MI)。相对于载体治疗的对照组，索拉非尼显着降低了 2 周生存率，但在 MI 后 1 周和 2 周的超声心动图检测到心脏功能没有差异。索拉非尼治疗的心脏舒张期和收缩期容积显着减少，心脏重量减轻。高剂量的索拉非尼在体外诱导分离的肌细胞坏死性死亡，但低剂量不会诱导肌细胞死亡或影响肌力。组织学分析表明，尽管在索拉非尼治疗后心脏尺寸较小，但肌细胞横截面积增加，进一步表明肌细胞丢失。索拉非尼在体外引起心脏和骨源性 c-kit+ 干细胞的凋亡性细胞死亡，并减少在固定组织中梗塞边界区检测到的 BrdU+ 肌细胞数量。索拉非尼对梗死面积、纤维化或 MI 后新血管形成没有影响。当索拉非尼治疗的动物在心肌梗死后接受美托洛尔治疗时，索拉非尼引起的心肌梗死后死亡率增加被消除，心脏功能得到改善，心肌细胞丢失得到改善。

　　结论

　　索拉非尼（索拉菲尼）的心脏毒性是由于肌细胞坏死而不是对肌细胞功能的任何直接影响。存活的肌细胞经历病理性肥大。通过诱导细胞凋亡来抑制 c-kit+ 干细胞增殖会通过减少内源性心脏修复来加剧损伤。在心肌梗死的情况下，这也会导致大规模的细胞损失，索拉非尼的心脏毒性会显着增加死亡率。

　　我们的研究表明，即使在没有心脏损伤的情况下，索拉非尼（索拉菲尼）也会诱导心肌细胞死亡，并且当在心肌梗死的情况下给药时，索拉非尼会显着增加死亡率。这种肌细胞丢失似乎是由于坏死（可能是程序性坏死形式）而不是细胞凋亡，这与我们之前发表的关于伊马替尼诱导的心脏损伤的报告一致。经索拉非尼治疗后存活的肌细胞出现病理性肥大以保持收缩质量，心脏功能保持相对不变。随着存活的肌细胞大小增加，它们可能达到基本细胞代谢被显着破坏的大小，导致坏死细胞死亡。最终，反复和广泛的肌细胞丢失导致血流动力学不稳定，最终导致死亡。索拉非尼诱导的心脏损伤似乎并不继发于药物对心脏正性肌力的任何直接影响，因为索拉非尼对离体肌细胞没有任何直接的负性正性肌力作用。

　　与肌细胞坏死相结合，索拉非尼（索拉菲尼）还在体外有效地诱导干细胞凋亡并抑制干细胞增殖。这些作用可能会抑制心肌梗死后新心肌细胞的产生，进一步加剧心功能不全。这些发现与先前对 c-kit 缺陷小鼠的研究一致，后者显着降低了 MI 后的修复和存活率。这些研究的作者将这种存活率降低主要归因于从骨髓中募集干细胞失败，但我们的数据显示，c-kit 拮抗剂可有效抑制体内所有心源性干细胞库，包括位于体内的心源性干细胞库。心脏和皮质骨。索拉非尼在体内有效减少肌细胞和非肌细胞的 BrdU 标记，进一步表明由 c-kit+ 干细胞介导的心脏修复和新肌细胞形成受到索拉非尼损伤的抑制。

　　在糖尿病性心肌病56的小鼠模型中也报道了类似的观察结果，该模型同样显示心肌细胞丢失继发的心脏质量和体积减少，存活的心肌细胞肥大。在这个模型中，CDCs 的凋亡率比肌细胞中的高 4 倍，后者显示出通过坏死而死亡。作者推测，高血糖会增加心肌中自由基游离氧 (ROS) 的局部水平，并且 CDC 和心肌细胞之间的不同死亡机制是由于每种细胞类型对 ROS 的敏感性不同。与我们的小鼠模型的相似之处是惊人的，这表明索拉非尼损伤可能会增加局部心肌 ROS 的水平。

　　索拉非尼（索拉菲尼）诱导的心脏毒性似乎与索拉非尼介导的 RAF1 抑制无关。有条件的、心脏特异性 RAF1 敲除导致心脏扩张、心肌细胞凋亡和心脏纤维化增加。我们的结果表明，索拉非尼诱导肌细胞坏死而不是细胞凋亡并导致心脏尺寸减小而不是扩张。在我们之前发表的关于伊马替尼心脏毒性的报告中也观察到坏死性肌细胞死亡和心脏尺寸减小，表明这些抗癌药物可能通过共同途径起作用。索拉非尼在体外抑制原代成人心脏成纤维细胞和 MEF-1 细胞的生长，但在本实验的时间范围内对体内纤维化程度没有任何影响。然而，在我们的 MI 模型中观察到的大部分死亡率发生在 MI 后两周之前，这在 MI 后重塑过程中仍然相对较早。因此，如果我们的小鼠存活更长时间，我们可能已经观察到更大程度的体内纤维化抑制。然而，我们的体外结果表明，我们预计不会像在条件性 RAF1 敲除小鼠中看到的那样增加纤维化。RAF1 似乎与索拉非尼介导的心脏毒性无关。

　　索拉非尼（索拉菲尼）等酪氨酸激酶抑制剂彻底改变了癌症治疗并挽救了许多生命。索拉非尼仍然是 RCC 临床治疗的中流砥柱，现在它的用途正在扩大到治疗其他癌症，包括 HCC 和黑色素瘤。7我们并不主张反对它在未来的使用。然而，特别是在已知有心脏合并症病史的患者中，在使用该药物之前应考虑进行更彻底的心脏检查。此外，这些合并症的存在需要对接受这种药物的患者进行非常密切的随访。过去接受过这种药物的患者的基线心功能数据很少，因为在肾癌患者中很少需要进行超声心动图等研究。然而，越来越多的证据表明，此类研究应用于识别可能易受该药物不良心脏毒性特征影响的患者。我们的结果表明，索拉非尼（索拉菲尼）可能会严重加剧任何缺血性损伤或心肌细胞丢失。此外，对于已经处于心肌梗塞高风险的任何患者（患有缺血性心肌病、冠状动脉疾病、慢性高血压等的患者），医生应考虑进行保护性辅助治疗。最后，我们的研究结果表明，β1-肾上腺素能拮抗剂是常用的心力衰竭治疗药物，可以保护有索拉非尼介导的心脏毒性风险的患者。

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