鲁索替尼耐药后可以用Pacritinib和momelotinib治疗

　　与 fedratinib 一样，Pacritinib 是一种 JAK2/FLT3 抑制剂。III 期 PERSIST-1 研究招募了 JAK 抑制剂初治 MF 患者。pacritinib (200 mg BID,n = 74; 400 mg QD,n = 75) 与 BAT (n = 72) 的 III 期 PERSIST-2 试验招募了中危或高危 MF 且血小板计数≤ 100 × 109/L，包括既往接受过“1 或 2 JAK 抑制剂”治疗的患者。尚未描述 PERSIST-2 患者的既往鲁索替尼（ruxolitinib）暴露和先前鲁索替尼治疗的结果。在 PERSIST-2 中，所有接受帕克替尼治疗的患者的脾脏体积反应率为 18%（无论先前是否使用 JAK 抑制剂），症状反应率为 25%。

　　两个 pacritinib 治疗组中共有 62 名患者 (42%) 曾接受过鲁索替尼治疗；在这些患者中，帕克替尼（两种剂量组合）诱导的脾脏反应率为 10%，症状反应率为 21% 。对于基线血小板计数 < 50 × 109的患者/L，没有证据表明在治疗期间帕克替尼或 BAT 组中血小板减少症增加。对 PERSIST 研究中高级别心脏和出血事件的担忧导致了 PAC203 试验的实施，这是一项针对鲁索替尼失败的患者的帕克替尼剂量发现研究，该研究评估了评估的 200 mg BID 剂量的疗效在 PERSIST-2 研究中，以及较低的 pacritinib 剂量（100 mg QD 和 100 mg BID）。患者必须对 鲁索替尼暴露 ≥ 28 天不耐受（出现 RBC 输血依赖，或在接受 ≤ 20 mg BID ruxolitinib 时出现 ≥ 3 级贫血、血小板减少或出血）或在 ≥ 3 个月后未能从 鲁索替尼治疗中获益（< 10 % 脾脏体积减少或脾脏长度减少 < 30% 或这些参数的再生）。PAC203 试验的结果显示，使用 pacritinib 200 mg BID 剂量可最大程度地减少脾脏体积并改善 TSS 。大约四分之一的 MF 患者在诊断后 1 年内出现血小板减少症；对于出现严重血小板减少症的 MF 患者，pacritinib 可能是一个很好的初始治疗选择。

　　除了脾脏和症状改善外，莫米替尼可能特别有益于患有明显 MF 相关性贫血的患者。Momelotinib 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，在慢性病贫血的小鼠模型中，显示可抑制骨形态发生蛋白受体激酶激活素 A 受体 I (ACVR1) 介导的铁调素表达，从而刺激红细胞生成 。在中危或高危 MF 患者中，莫莫替尼与 BAT 的 III 期 SIMPLIFY-2 研究，资格标准要求之前或当前暴露于 鲁索替尼≥ 28 天，在使用 鲁索替尼时需要输注 RBC，或将 鲁索替尼剂量调整至 < 20 mg BID，伴 3 级血小板减少症或贫血，或出血鲁索替尼治疗期间≥ 3 级 。SIMPLIFY-2 中的资格标准的一个潜在缺点是它排除了可能耐受但对鲁索替尼治疗无效的患者。

　　值得注意的是，在研究开始时，患者在先前或当前的鲁索替尼治疗期间可能有稳定的疾病或脾脏反应（但血液学反应欠佳或毒性作用），并且在研究开始前没有预先指定的鲁索替尼“清除”期。在 SIMPLIFY-2 中，莫莫替尼在第 24 周诱导脾脏体积减少 ≥ 35% 方面并不优于 BAT（分别为 7% 和 6%）；然而，BAT 组 89% 的患者正在接受鲁索替尼研究。在次要终点分析中，在第 24 周，莫米洛替尼组的患者比 BAT 组的患者更多（43% 对 21%，名义P = 0.0012)，并且 40% 的 momelotinib 治疗患者在治疗阶段不需要输血，而 BAT 组中有 27% 的患者（标称P = 0.10）。莫莫替尼对刺激红细胞生成、诱导贫血反应和减少输血负担的作用表明患有严重 MF 相关性贫血的患者可能特别受益于该药物。

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