鲁索替尼ruxolitinib失败后骨髓纤维化的处理

　　骨髓纤维化是一种 BCR-ABL1 阴性骨髓增殖性肿瘤，其特征是贫血、进行性脾肿大、髓外造血、骨髓纤维化、全身症状、白血病进展和生存期缩短。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT) 通路和下游其他细胞通路的本构激活导致骨髓增殖、促炎细胞因子表达和骨髓重塑。移植是骨髓纤维化的唯一治疗选择，但高发病率和死亡率限制了资格。已经开发了几种预后模型来促进治疗决策。在最近批准 JAK2 抑制剂 fedratinib 之前，鲁索替尼（ruxolitinib）是唯一可用的 JAK 抑制剂，可用于治疗中度或高危骨髓纤维化。鲁索替尼在几乎所有接受治疗的患者中都在一定程度上减轻了脾肿大；然而，由于剂量依赖性药物相关的血细胞减少，许多患者不能耐受鲁索替尼，即使初始反应良好的患者也经常在治疗 2-3 年后对鲁索替尼产生耐药性。目前，鲁索替尼尚无统一定义失败。在 fedratinib 获得批准之前，克服鲁索替尼耐药或不耐受的策略主要是继续鲁索替尼治疗的不同方法，包括剂量调整和鲁索替尼再挑战。

　　Fedratinib 和其他两种处于临床开发后期的 JAK2 抑制剂 pacritinib 和 momelotinib 已被证明可诱导临床反应并改善先前接受 鲁索替尼治疗的患者的症状。Fedratinib 可诱导强烈的脾脏反应，而 pacritinib 和 momelotinib 可能对严重血细胞减少患者具有优先活性。本文回顾了改善鲁索替尼耐药或不耐受的策略，以及在鲁索替尼治疗后接受二线 JAK 抑制剂的骨髓纤维化患者的临床试验结果。

　　JAK2 抑制剂降低 JAK2 和 STAT 磷酸化，导致细胞增殖减少和细胞凋亡的诱导。2011 年至 2019 年间，鲁索替尼是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，是中高危 MF 患者唯一获批的药物治疗选择。大多数 MF 患者使用 鲁索替尼至少可以减少一定程度的脾脏大小。然而，即使初始反应良好的患者在治疗 2-3 年后也可能失去对鲁索替尼的反应。

　　在第三阶段 COMFORT-I和 COMFORT-II临床试验中，大约一半的患者在 3 年内停用鲁索替尼，四分之三的患者在 5 年内停用。在临床实践中，鲁索替尼的停药率在治疗的第一年范围内可达 40% 至 70%，但变化很大。鲁索替尼停药后的中位生存期通常很差，从约 6 个月到 2 年不等。更多详情可咨询下方微信。