托法替布/托法替尼对淋巴细胞的短期和长期影响

　　托法替布（tofacitinib）是一种口服 JAK 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。在接受 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者中报告了淋巴细胞计数的改变和与感染率增加的潜在关联。该分析旨在评估托法替布对 RA 患者淋巴细胞和感染率的短期、中期和长期影响。

　　方法：

　　在这项事后分析中，绝对淋巴细胞计数 (ALC) 来自于托法替布的 III 期研究（12-24 个月；n = 717-958）和 I/II/III/长期扩展研究（≤117 个月） （所有 RA 人群；n = 7,061）；淋巴细胞亚群计数 (LSC) 来自 II 期研究（暴露 1.5-6 个月；n = 236-486）、ORAL Sequel 疫苗亚研究（~22 个月；n = 198）和 ORAL Sequel 淋巴细胞亚研究（~50个月；n = 55–1,035) 的托法替布。评估了 ALC/LSC 变化的可逆性。在所有 RA 人群中分析了 ALC 和 LSC 与感染的关系。通过检查 ALC 和 LSC 之间的相关性来评估单独监测 ALC 的价值。

　　结果：

　　托法替布治疗导致 ALC 与治疗前基线相比最初增加，在约 48 个月后逐渐下降至稳定状态。CD4+ 和 CD8+ T 细胞计数在长期治疗后减少，并且 ALC 和 LSC 变化在治疗停止后是可逆的。ALCs <500 个细胞/mm3的患者发生严重感染的风险增加。CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、B 细胞或自然杀伤细胞计数与严重感染发生率之间没有强关联。ALC 和 CD4+ 或 CD8+ T 细胞计数相关性很好 (R = 0.65–0.86)。

　　结论：

　　我们的研究结果表明，单独监测 ALC 似乎足以评估托法替布治疗的 RA 患者的感染风险。

　　这项对 RA 患者托法替布（tofacitinib）治疗的事后汇总分析评估了托法替布对 ALC 和 LSC 的短期、中期和长期影响，ALC 或 LSC 变化的可逆性，ALC/LSC 与感染之间的关联，除 ALC 外，监测 LSC 的价值。

　　托法替布（tofacitinib）治疗最初导致 ALC 短暂升高，随后在约 48 个月后逐渐下降至稳定状态。相比之下，口服标准试验中阿达木单抗治疗的患者在 12 个月内 ALC 持续增加，而口服开始试验中 MTX 治疗的患者与托法替布治疗的患者相比，在 24 个月内的下降幅度较小。然而，应该承认这些研究中评估的不同人群（未使用 MTX 与 MTX-IR）。在所有 RA 人群中，大约 1% 的患者经历了确认的 ALC <500 个细胞/mm3，并且这些患者中的 80% 在事件发生时正在接受托法替布加背景治疗。在大多数因 ALC <500 个细胞/mm3而永久停止托法替布治疗的患者中，停药后 3 至 6 周，ALC 恢复到≥500 个细胞/mm3 。接受托法替布且确认最低 ALC <500 个细胞/mm3的患者发生严重感染的风险增加，而带状疱疹显示出随着 ALC 值较低而风险增加的趋势。机会性感染率也显示出随着 ALC 降低而增加的趋势，但病例太少，无法得出有意义的结论。鉴于淋巴细胞减少与托法替布治疗期间严重感染的风险增加相关，建议在基线时评估 ALC 并每 3 个月监测一次。

　　对于 ALC <500 个细胞/mm 3的患者，不建议开始使用托法替布，治疗期间确认 ALC <500个细胞/mm 3的患者应停止治疗。接受托法替布且确认最低 ALC 介于 500 和 <750 个细胞/mm3之间的患者显示出严重感染和带状疱疹风险增加的趋势，这与欧盟标签中的建议相关，即在此范围内中断给药直至 ALC由于感染风险增加，恢复到 >750 个细胞/mm3 。较高的阈值有可能避免更多的感染，但也可能不成比例地排除可能从托法替布中受益且未经历严重感染的患者。

　　在这项研究中，阿达木单抗和托法替布（tofacitinib）治疗的 ALC 最初增加可能是由于疾病的最初改善，或者是 JAK 抑制对淋巴细胞运输和边缘化的直接/间接影响。在没有外来抗原的情况下，IL-7/IL-15 等细胞因子提供存活和/或增殖信号以维持 CD4+ 和 CD8+T细胞的数量。IL-15 也是延长 NK 细胞存活的主要细胞因子。因此，托法替布而非阿达木单抗或 MTX 对细胞因子信号传导的长期调节可能会影响 CD4+ T、CD8+ T 和 NK 细胞的稳态群体的设定点，这些细胞竞争有限的 IL-7/IL 池-15。随着 IL-7/IL-15 信号传导的减少，由于 NK 细胞的半衰期相对较短，因此可能比 CD4+ 和 CD8+ T 细胞更早地观察到 NK 细胞数量的减少。随着托法替布的持续给药，CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量缓慢下降至新的设定值，从而减少了对 IL-15 的竞争。IL-15 的可用性增加，加上 NK 细胞上 IL-15 受体（CD122、IL-2/IL-15Rβ）的表达高出 10 倍以上，可能导致 IL-15 信号传导的代偿性增加，从而导致长期给药后 NK 细胞数设定值较高。停止治疗后，CD4+、CD8+ 和 NK 细胞都响应增加的细胞因子信号而增加。所观察到的循环 B 细胞数量响应 JAK 抑制而增加，随后 4 年后最终正常化的生理意义尚不清楚。总体而言，缺乏关于托法替布对 ALC/LSC 作用机制的信息；因此，讨论只能在假设生成的条件下考虑。

　　总之，托法替布（tofacitinib）治疗导致 ALC 短暂升高，随后逐渐下降至约 48 个月达到稳定状态。ALC 和 LSC 的变化在治疗停止后都是可逆的。尽管托法替布对细胞介导和体液介导免疫的总体影响似乎不大，但在确认的低 ALC（<500 个细胞/mm3）的情况下，严重感染和带状疱疹的风险通常会增加。从临床角度来看，建议在基线时评估 ALC，并在托法替布治疗期间每 3 个月监测一次。对于 ALC <500 个细胞/mm 3的患者，不建议开始使用托法替布，如果出现这种情况，应停止托法替布治疗。ALC 和 CD4+/CD8+ T 细胞计数相关性很好，CD4+/CD8+ T 细胞计数与严重感染之间没有强相关性，这表明监测这些淋巴细胞亚群可能无法提供任何额外信息。因此，仅 ALC 监测似乎足以将风险降至最低。在托法替布开发计划中继续评估与免疫功能相关的实验室和安全性结果。

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