曲美替尼(trametinib)在BRAF融合的转移性黑色素瘤中的临床活性

　　基于患者肿瘤分子特征的黑色素瘤分类改变了转移性黑色素瘤的治疗方式。对于BRAFV600突变黑色素瘤，BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗已成为标准治疗。MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）对NRAS突变黑色素瘤患者有活性，伊马替尼对KIT突变黑色素瘤有活性，MEK 和 PKC 抑制剂对GNAQ和GNA11有活性- 突变葡萄膜黑色素瘤。目前，大约 30% 的黑色素瘤没有被批准药物靶向的驱动突变，对于这些患者，目前唯一可用的治疗方法是免疫疗法和化学疗法。

　　BRAF激酶融合是由于将BRAF激酶结构域与 5' 伴侣基因融合而发生的重排，已被证明可激活毛细胞星形细胞瘤、胰腺腺泡细胞癌以及胃癌、甲状腺癌和前列腺癌中的 MAPK 通路。最近，在BRAF、NRAS或KIT中没有致癌点突变的黑色素瘤中有 4-8% 报告了BRAF融合。BRAF融合具有与野生型BRAF相当的完整和完整的激酶结构域和选择性突变型 BRAF 抑制剂（例如威罗非尼、达拉非尼）似乎无效，并且在某些情况下自相矛盾地激活 MAPK 通路。然而，对野生型 RAF 抑制剂（如索拉非尼）和 MEK 抑制剂的敏感性已在体外得到证实。AGK的回顾性鉴定-BRAF融合在对索拉非尼有临床反应的患者的黑色素瘤中已有报道，以及KIAA1549-BRAF在对索拉非尼、西罗莫司和贝伐单抗联合治疗有反应的患者中，在一个组织发生不确定的未分化肉瘤样恶性梭形细胞肿瘤中发现了融合。最近，一项 1 期试验显示 AZD6244（司美替尼）在含有KIAA1549-BRAF融合的小儿神经胶质瘤中的疗效。然而，迄今为止，没有前瞻性证据表明对任何黑色素瘤患者进行BRAF激酶融合的靶向治疗。

　　一名 47 岁的高加索女性于 2009 年 6 月切除了右侧肩胛骨上的 1.7mm 溃疡性浅表扩散原发性黑色素瘤。腋窝前哨淋巴结活检 (SNB) 为阴性。2012 年 10 月切除了非前哨淋巴结腋窝复发，并于 2013 年 2 月切除了进一步的腋窝皮下复发。2013 年 5 月，她出现手臂感觉异常和步态障碍。在 MRI 上检测到两个小的脑转移瘤。给予立体定向放射手术 (SRS)，并作为临床试验的一部分进行辅助全脑放射治疗。FDG-PET 成像未发现颅外疾病。使用 OncoCarta Panel v1.0 Kit 在 SequenomMassArray 平台上进行靶向分子检测，没有热点外显子 15鉴定了BRAF、NRAS或KIT突变。

　　到 2013 年 9 月，患者的疾病已在颅内、五个皮下部位和一个肠系膜淋巴结中进展。进一步的 SRS 被递送至多个脑转移瘤，并开始使用易普利姆玛。在四剂易普利姆玛之后，重新分期显示颅内和颅外部位的疾病进展。切除了一个大的脑转移瘤并开始了氟莫司汀的诱导方案，但到 2014 年 2 月，该患者出现进行性小红细胞血症，CT 扫描显示三个新的肠转移灶、几个新的淋巴结转移灶和几个新的皮下转移灶。三个脑转移瘤已经进展，这些被切除并送去进行进一步的分子检测（如下所述）。开始使用 Nab 紫杉醇，

　　此时，2014 年 4 月，在从切除的脑转移瘤中提取的 DNA 中发现了PPFIBP2-BRAF融合。这种融合将PPFIBP2的内含子 3 与BRAF的内含子 10 结合在一起，产生了一个预测的框内融合转录本，类似于之前报道的其他BRAF融合。trametinib 2mg 每天一次作为单一药物开始治疗，三周后贫血消退，体能状态改善（ECOG 1）。第 6 周的进展成像显示颅外转移灶减少了 90%（所有转移灶的直径总和，从 181 毫米到 19 毫米），颅内转移灶减少了 19%（从 64 毫米到 52 毫米）。没有发现新的转移灶，也没有现有的转移灶进展。此时，pembrolizumab 可通过富有同情心的访问计划获得。由于患者被认为可能处于反应的最低点，因此停用曲美替尼，并开始每周 3 次使用派姆单抗 2mg/kg，以提供最佳的疗效机会。

　　3 个周期的 pembrolizumab 治疗后，贫血稳定，影像学显示疾病基本稳定，但肠系膜淋巴结生长。到第 5 个周期，患者开始下降，贫血增加，体能状态下降（达到 ECOG 2 级），PET/CT 显示许多进行性小肠转移。停用 Pemrolizumab，患者重新开始使用曲美替尼。再次诱导治疗没有临床或放射学反应，并且在接下来的三个月中，随着胃肠道出血和贫血的增加，患者继续下降，并于 2014 年 12 月死亡。

　　在这里，我们报告了曲美替尼（trametinib）在两名经过大量预处理的BRAF融合的转移性黑色素瘤患者的临床活性的第一个证据。两名患者的症状都有改善。一名患者证实颅外和颅内部位的放射学反应，而另一名患者似乎在使用曲美替尼时疾病进展较慢。曲美替尼的受益持续时间尚不清楚，因为两名患者在疾病进展前都改用了派姆单抗。

　　尽管如此，任何证明曲美替尼（trametinib）在这种情况下的临床活性的证据都是令人鼓舞的，不仅可以用作单一疗法，而且还可能与免疫疗法联合使用或其他下游疗法（例如CDK4/6 或 MDM2）或替代途径靶点（例如 PI3K、mTOR）。在正式临床试验的框架下，临床前模型可能会告知针对这种罕见但重要的黑色素瘤亚型的最佳策略。黑色素瘤中激活 MAPK 通路的其他异常，例如NF1丢失，也显示出对 MEK 抑制剂的敏感性，同样应考虑单独或与其他途径抑制剂联合使用 MEK 抑制剂治疗。微信扫描下方二维码了解更多：