维加特/尼达尼布的疗效证据

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种与显着发病率和死亡率相关的纤维化间质性肺病。以前，IPF 一直使用免疫抑制疗法进行管理；然而，已经表明这与死亡率增加有关。在过去 5 年中，两种疾病缓解剂已获准用于 IPF，即吡非尼酮和尼达尼布（维加特）。尼达尼布是一种具有抗纤维化特性的酪氨酸激酶抑制剂，也已被证明可以显着降低疾病的进展。科学证据表明，尼达尼布在治疗轻度、中度和重度 IPF 时有效且耐受性良好。现实世界的经验也支持先前进行的临床试验的结果，并表明尼达尼布对 IPF 的管理是有效的，并且与减少疾病进展有关。胃肠道事件，主要是腹泻，是治疗引起的主要不良事件。最近的实际研究还表明，尼达尼布在肺移植前稳定肺功能，肺移植后没有增加手术并发症或术后死亡率。

　　尼达尼布：疗效证据

　　尼达尼布（维加特）是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 通路显示出抗血管生成特性。最初是作为抗肿瘤剂开发的，后来发现尼达尼布具有抗纤维化活性。尼达尼布在 IPF 中的作用机制被认为是通过抑制促纤维化介质，包括血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子和转化生长因子 (TGF)-β 以及 VEGF，从而降低成纤维细胞活性。

　　II 期 TOMORROW（使用 BIBF 1120 改善肺纤维化）研究为尼达尼布对 IPF 患者的疗效提供了早期证据。这是一项多国随机安慰剂对照试验，评估了 12 岁以上 IPF 患者在四种不同剂量（50 毫克每天一次、50 毫克每天两次、100 毫克每天两次和 150 毫克每天两次）的安全性和有效性。月期间。根据国际共识指南诊断为 IPF 的患者，其中4名年龄超过 40 岁、用力肺活量 (FVC) ≥ 50% 和肺一氧化碳弥散能力 (DLCO ) 的患者被纳入) 预计在 30% 到 79% 之间。主要终点是 FVC 的年下降率，随机分配了 432 名患者。接受最高剂量尼达尼布（150 mg，每天两次）的患者的 FVC 下降低于接受安慰剂的患者（0.06 l对0.19 l），但未能达到统计学意义。其他剂量的尼达尼布的 FVC 下降率与安慰剂相似。该研究中的几个次要终点在 150 mg 每日两次的尼达尼布剂量下确实达到了临床意义。其中包括 FVC 下降 10% 或 200 ml 的患者减少（尼达尼布组 23.8% ，安慰剂组 44%），改善生活质量（使用圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 测量）和急性加重的发生率.

　　在 TOMORROW 研究取得有希望的结果之后，进行了两项相同的 III 期研究。INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 是尼达尼布（维加特）的多中心随机双盲安慰剂对照试验，剂量为 150 mg，每天两次，为期 52 周。资格标准与 TOMORROW 研究的主要终点相似。在两项研究中，共有 1066 名患者被随机分组。在这两项研究中，与安慰剂相比，尼达尼布组的 FVC 下降率显着降低。对主要终点的预设汇总分析显示治疗效果显着，平均差异为 109.9 毫升/年（-113.6 毫升/年，尼达尼布与−223.5 毫升/年安慰剂）。汇总分析还显示，尼达尼布组 52 周后 FVC 恶化 5% 或 10% 的患者显着减少。与 TOMORROW 研究相比，INPULSIS-1 和汇总分析未能显示与急性加重相关的治疗效果，尽管在 INPULSIS-2 中，尼达尼布首次急性加重的时间和报告一次或多次加重的患者比例较低团体。同样，虽然 INPULSIS-1 和 2 在与健康相关的生活质量结果方面存在差异，但汇总分析并未表明治疗效果。没有注意到显着的死亡率益处，尽管该研究没有动力对此进行调查。

　　在 TOMORROW 试验和 INPULSIS 试验中，对 723 名每天两次服用 150 mg 尼达尼布（维加特）的患者数据的汇总荟萃分析证实，尼达尼布和-223.3 ml/年安慰剂。对首次急性发作的时间和与基线 SGRQ 评分的平均变化有边际治疗效果。全因死亡率和呼吸系统死亡率有降低的趋势，但这些结果并不显着，可能反映了将其作为 12 个月内的终点评估的能力不足。事后分析表明，尼达尼布的使用与 IPF 急性加重的发生率较低相关（由裁决委员会确认），但对加重后的死亡风险没有影响。来自 TOMORROW 和 INPULSIS 研究的开放标签扩展的早期证据表明，尼达尼布的有益作用可维持超过 12 个月。也有人建议将剂量减少至 100 mg 每天两次不会对尼达尼布的疗效产生显着影响。

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