曲美替尼与达拉非尼和易普利姆玛联用时的严重胃肠道毒性

　　用免疫疗法和靶向BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼治疗转移性黑色素瘤的进展已经对临床结果产生了重要的改善。作用机制的差异表明组合可能会导致进一步的改进。我们正在进行一项 1/2 期研究，研究达拉非尼和 ipilimumab 双联疗法以及 达拉非尼、曲美替尼和 ipilimumab 三联疗法在转移性BRAF中的安全性V600E/K 突变的黑色素瘤。我们报告了 7 名接受达拉非尼和 ipilimumab 联合曲美替尼的患者中的 2 例结肠炎继发肠穿孔。根据赫尔辛基宣言，该试验是在适当组成的保护人类受试者的机构审查委员会的批准下进行的。所有患者在进入研究时均签署了书面知情同意书。在以 3 mg/kg 给药 ipilimumab 之前，每位患者完成了 14 天的达拉非尼100 mg BID 和曲美替尼 1 mg QD 的磨合，没有毒性。

　　病例 1：一名患有转移性黑色素瘤的 67 岁女性接受了三联药物治疗。在第一剂 ipilimumab 两周后，她出现了弥漫性结肠炎，CT 扫描显示壁外空气和液体聚集，与急性憩室炎的直肠乙状结肠穿孔一致。研究药物被停用，患者住院。给予甲基强的松龙 2 mg/kg 和静脉内抗生素，导致改善。她的穿孔在没有手术的情况下愈合，甲基强的松龙在 2 个月内逐渐减量。

　　病例 2：一名患有转移性黑色素瘤的 45 岁女性接受了三联药物治疗。她很好地耐受了达拉非尼、曲美替尼和第一剂易普利姆玛，但在第二剂易普利姆玛后 2 周，她出现了 2 级腹泻。结肠镜检查证实全结肠炎。研究药物被停用，患者住院。以 2 mg/kg/天的剂量给予甲基强的松龙和强的松，连续 3 天，临床症状迅速改善，随后给予 1 mg/kg/天的强的松，连续 3 天。腹泻改善至 1 级，泼尼松减至每天 0.65 mg/kg。十天后，症状恶化，患者再次住院。乙状结肠镜活检证实结肠炎。尽管将甲基强的松龙增加到 2 mg/kg，但患者的病情恶化，CT 证实弥漫性结肠炎伴肠穿孔。在最后一剂易普利姆玛后 41 天进行了紧急右回肠结肠切除术。切除结肠的病理学检查与易普利姆玛诱导的结肠炎一致。患者恢复到基线，随后接受了达拉非尼150 mg BID，黑色素瘤得到控制。两名患者的传染病检测均为阴性，且均未发生肠转移。

　　在这两个案例之后，该研究的三联组合队列被关闭。虽然患者人数很少，但在 7 名患者中，在接受 dabrafenib 和曲美替尼治疗的一剂或两剂 ipilimumab 后发生了两次肠穿孔，这增加了与 ipilimumab 作为单一药物相比，三联疗法增加毒性的可能性，其中 3 级–5 5% 的患者发生结肠炎，1.1% 的患者发生肠穿孔。为了支持这种解释，达拉非尼和曲美替尼的临床组合很少与结肠炎相关，并且没有报告导致结肠穿孔的结肠炎病例。评估达拉非尼 150 mg BID 和 ipilimumab 3 mg/kg 的研究队列继续招募，迄今为止在 25 名患者中只有一例 3 级结肠炎已解决。这些观察结果表明，在达拉非尼和 ipilimumab 中每天添加 1 mg 曲美替尼（即推荐剂量的 50%）可能会增加穿孔的风险。反过来，在第二种情况下逐渐减少类固醇治疗的速度可能导致结肠炎的再次出现。

　　曲美替尼或一般的 MEK 抑制剂如何增加易普利姆玛的毒性尚不清楚。在曲美替尼的初始临床试验中，43% 的患者出现腹泻，但病例主要为 1 级或 2 级在正常结肠紧密连接形成中的作用。最近的实验证据表明，BRAF 抑制剂可能促进由 MAP 激酶通路的反常激活介导的 T 细胞激活，导致研究人员假设同时接受 ipilimumab 的患者毒性增加的风险。另一种假设是，活化 T 细胞浸润增加的可能性是由于 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤转移中 MAPK 通路抑制介导的免疫抑制细胞因子如 CCL2 和 VEGF 的减少。

　　我们的研究结果强调了在精心进行的 I 期临床试验中评估新型联合疗法的必要性。7 名患者中有 2 名在达拉非尼和 ipilimumab 中加入曲美替尼后出现严重的结肠毒性，就证明了毒性可能是不可预测的。医生应意识到使用未经批准的药物组合（如 MEK 抑制剂与免疫检查点抑制剂）的潜在风险，并应将这些组合限制在具有适当免疫相关不良事件监测和管理指南的临床试验中。微信扫描下方二维码了解更多：