尼达尼布(nintedanib)在衰老中的功效

　　尽管尼达尼布（nintedanib）绝大多数是给老年患者开的，但这是第一项证明衰老不会影响尼达尼布疗效的研究。这项研究揭示了老年动物模型在肺纤维化中的应用。

　　尼达尼布是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的两种特发性肺纤维化 (IPF) 治疗药物之一。尼达尼布抑制肺纤维化进展的临床疗效已得到公认。然而，尽管尼达尼布绝大多数开给老年患者，但由于人类受试者中存在大量混杂变量（遗传、性别、合并症、发病时的疾病阶段），很难从临床数据中辨别出衰老对其疗效的影响。最近对五项 IPF 临床试验的事后荟萃分析表明，尼达尼布在降低用力肺活量下降率方面的作用在不同年龄的患者中是一致的（患者 >75与<75 岁的患者相比）。然而，值得注意的是，IPF 诊断的平均年龄为 66 岁，这些队列中的平均患者年龄分别为 78 岁（>75 岁）和64 岁（<75 岁）。此外，有人可能会争辩说，这两个队列中的患者都代表老年人群。本研究强调了在临床环境中评估衰老对疗效影响的复杂性。迄今为止，所有尼达尼布（nintedanib）的临床前疗效研究均在幼年动物中进行。因此，我们试图确定衰老是否会影响尼达尼布抑制肺纤维化发展的功效。在年轻（2 个月）和老年（18 个月）小鼠中博来霉素诱导的肺损伤后，从第 10 天到第 21 天用尼达尼布或载体治疗，使用先前描述的协议。我们之前在该损伤模型中证明，就损伤后肺胶原总量的净增加而言，年轻和老年小鼠的肺纤维化严重程度是相同的。尽管一些先前的研究报告了看似矛盾的结果，表明老年小鼠的纤维化严重程度增加，但这种差异可能归因于老年小鼠中胶原蛋白基线水平的增加以及用于纤维化评估的方法/分析，因为年轻和老年小鼠中胶原蛋白的净增加似乎相似。与我们之前的研究结果一致，年轻和年老的媒介物治疗小鼠在受伤后 3 周表现出相似程度的纤维化严重程度和相似的肺功能下降。同样与许多先前的报告一致，我们发现在年轻小鼠中，尼达尼布（nintedanib）显示出抑制纤维化发展的功效并导致肺功能改善。有趣的是，尼达尼布还显着抑制了老年小鼠肺纤维化的发展，其程度与年轻小鼠相似。尽管尼达尼布治疗在年轻 (49%) 和老年 (57%) 小鼠中的肺功能改善程度相似，结果在老年小鼠中没有达到统计学意义。值得注意的是，鉴于观察到的效应和老年小鼠的样本量，检测老年车辆组和老年尼达尼布组之间的平均差异的功效不到 47%；显示趋势 p-值 0.06 以更好地理解结果。在此治疗期间（第 10-21 天），年轻小鼠（分别为 68%对72%）和老年小鼠（分别为 83%对76%）的尼达尼布治疗组与载体治疗组之间的存活率没有显着差异.总体而言，这些数据表明，就尼达尼布抑制新生发展的能力而言，衰老不会影响尼达尼布的功效肺纤维化。

　　大多数 IPF 患者表现出进行性肺纤维化。尽管这种博莱霉素模型通常不被认为是“进行性纤维化”的模型，但有人可能会争辩说，从头纤维化的发展是进行性纤维化的一个组成部分。这是第一项表明年龄本身不会影响尼达尼布（nintedanib）抑制新发肺纤维化发展的疗效的研究。从临床角度来看，这是令人放心的，因为尼达尼布主要用于老年患者。很容易推测，尼达尼布在衰老方面的功效（如此处所述）可能是其在临床试验中取得成功的一个偶然特征，特别是因为许多在年轻小鼠中证明有效的候选药物在老年患者的临床试验中都失败了.没有研究评估衰老是否会影响吡非尼酮抑制纤维化发展的功效。然而，如果确定了吡非尼酮疗效的年龄依赖性差异，这些发现可能对基于患者年龄的治疗选择具有临床意义。

　　众所周知，尼达尼布（nintedanib）可抑制 IPF 患者进行性肺功能衰退。普遍的理解是尼达尼布抑制纤维化进展。然而，没有研究评估尼达尼布是否可以逆转已确定的纤维化。此类研究在年轻小鼠中不可行，因为年轻小鼠表现出自限性纤维化反应，其中纤维化在损伤高峰后自发消退 。相反，老年小鼠表现出持续的纤维化反应，在受伤后 4 个月几乎没有纤维化消退。这种持续性肺纤维化的老化模型提供了一种更具临床相关性的测试方案，其中可以评估药物的治疗效果，以确定其解决年龄依赖性持续性纤维化的能力；之前没有研究评估过尼达尼布在逆转年龄依赖性纤维化方面的功效。因此，我们在受伤后 3-6 周（当老年小鼠表现出建立/持续性纤维化时）每天给老年小鼠服用尼达尼布或载体。与我们之前发表的研究一样，我们发现老年载体处理的小鼠在这段时间（3-6 周）表现出持续的纤维化。然而，在 3 周的治疗期间，尼达尼布治疗未能迅速促进年龄依赖性肺纤维化的消退。此外，在该治疗期（3-6 周）期间，载体和尼达尼布治疗的老年小鼠（分别为 73.9%和78.2%）之间没有观察到显着的生存益处。可能需要延长尼达尼布治疗的持续时间，以明确评估尼达尼布（nintedanib）逆转年龄依赖性纤维化的疗效。衰老成纤维细胞分泌水平升高的血小板衍生生长因子（尼达尼布的靶点），而老年小鼠在受伤后长达 4 个月内表现出与纤维化不消退相关的持续衰老反应。迄今为止，还没有一种疗法证明能够逆转与年龄相关的已确定的纤维化，这可能代表了更有效地治疗和/或治愈 IPF 的治疗策略的圣杯。

　　尽管 FDA 批准两种治疗药物代表了一项重大突破，为 IPF 患者提供了第一个可用的治疗选择，但这些疗法并不能治愈 IPF 或显着改善 IPF 患者的生活质量。因此，继续寻找更有效的疗法。对于有限的治疗方法，一种可能的解释是，尽管衰老与 IPF 的发病机制密切相关，但在药物开发过程中，与年龄相关的病理机制仍未得到充分利用。大量研究表明，IPF 患者的肺部存在过早衰老的特征，包括衰老细胞的积累。然而，衰老可以促进或抗纤维化，具体取决于年龄。在年轻小鼠受伤后，衰老细胞会发生凋亡，从而促进纤维化消退 。然而，在老年小鼠中，衰老导致获得抗凋亡的肌成纤维细胞表型，从而促进纤维化持续存在。总体而言，这项研究揭示了老年动物模型的潜在效用，这些模型提供了识别/验证年龄依赖性病理机制、解决特定研究问题或采用更严格的疗效测试方案来评估治疗剂的机会。

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