导致达拉非尼和曲美替尼耐药的获得性NRAS Q61K突变

　　一名 62 岁女性，有 32 包年的烟草使用史和早期乳腺癌的远期病史，接受了保乳治疗和他莫昔芬治疗，被诊断为转移性肺腺癌，累及右肺、胸部淋巴结和脊椎。PD-L1 肿瘤比例评分为 90%，我们机构对超过 400 个癌症相关基因的下一代测序表明存在BRAFV600E 突变；样本对KRAS、EGFR、ALK、ROS1、MET和RET的致癌改变呈阴性.血浆基因分型还确定了一个 BRAF V600E 突变，没有其他显着的致癌驱动突变。

　　患者的癌症在三个周期的一线卡铂和培美曲塞以及三个周期的二线 pembrolizumab 后再次恶化。然后她开始服用达拉非尼和曲美替尼，对治疗有显着反应，主要肺肿块、卫星肺结节和纵隔淋巴结肿大减小，在 13 周时达到肿瘤负荷的最低点。然而，在治疗 21 周时，虽然占主导地位的右下叶肿块仍然很小，但她出现了进展性疾病，出现了多个新的肺结节和一个新的胸壁结节。胸壁结节切除活检证实为转移性肺腺癌。肿瘤和血浆的重复测序显示除了原始的 BRAF V600E 突变外，还获得了 NRAS Q61K 突变。没有发现其他明确的对达拉非尼和曲美替尼耐药的基因组机制。

　　由于体能状态迅速下降，患者转入临终关怀，一个月后死亡。

　　已在多种恶性肿瘤中发现了 BRAF 的激活突变，包括大约 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。2017年6月，美国食品药品监督管理局批准将BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合用于转移性BRAFV600E突变NSCLC患者，总体缓解率为64%，疾病控制率为75%。一线治疗，总体缓解率为 63%，疾病控制率为 79%，作为后续一线治疗。不幸的是，反应的持续时间是有限的，作为一线或后续线治疗的中位无进展生存期分别为 10.9 个月或 9.7 个月。

　　可以通过多种机制获得对靶向治疗的抗性，包括靶标的基因组改变（包括突变和扩增）和/或旁路激活。虽然耐组合RAF和MEK抑制多种机制已经在黑素瘤投放到重新激活MAPK信号传导已经描述包括BRAF放大，耐药相关BRAF剪接变体，和增益的函数的RAS和/或MEK突变，但非小细胞肺癌对这些药物的耐药机制尚未阐明。

　　在该患者中，在 NSCLC 中对 达拉非尼和曲美替尼联合抑制的获得性耐药与肿瘤和无细胞 DNA 测序中出现功能获得性 NRAS 突变一致，表明存在显性/克隆耐药机制。有趣的是，虽然 NRAS 突变很少被鉴定为 NSCLC 中的潜在驱动突变，但它们也与 NSCLC 中靶向治疗的获得性耐药有关，包括 EGFR和 RET抑制。

　　我们的发现也与先前的观察结果一致，即NRASQ61K 在黑色素瘤中对单药达拉非尼抑制以及达拉非尼和曲美替尼联合抑制具有抗性。在 NSCLC 中联合抑制 BRAF 和 MEK 的情况下，尚不清楚这种突变是否通过克服 MAPK 通路抑制导致耐药性，例如通过激活其他 RAF 家族成员的代偿性信号传导，或通过激活 PI3K 通路或通过这两种机制的结合。因此，目前尚不清楚克服这种阻力的最佳方法，尽管直接针对 RAS 的新兴方法在任何一种情况下都可能被证明是有用的。微信扫描下方二维码了解更多：