曲美替尼(trametinib)治疗黑色素瘤

　　异常的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路信号传导是黑色素瘤的标志。丝裂原/细胞外信号调节激酶 (MEK) 1/2 是 MAPK 信号传导的组成部分。几种 MEK 抑制剂已显示出作为单一药物和与其他疗法联合使用的活性。曲美替尼（trametinib）是第一个被批准用于治疗晚期BRAFV600突变黑色素瘤的 MEK 抑制剂，作为单一药物并与 BRAF 抑制剂 dabrafenib 联合使用。

　　曲美替尼（trametinib）是一种新型的口服 MEK 抑制剂，在BRAFV600突变型转移性黑色素瘤单独和与 dabrafenib 联合使用时具有临床活性。曲美替尼目前也在其他基因亚群中进行探索，特别是那些具有NRAS突变或非典型BRAF改变的基因亚群。此外，为了最大限度地提高疗效并克服获得性耐药性，评估曲美替尼与其他靶向药物和免疫疗法组合的研究正在进行中。

　　NRAS突变黑色素瘤中的曲美替尼

　　NRAS突变黑色素瘤是第二常见的分子队列，占所有黑色素瘤的近 15-25%。与突变型 BRAF 不同，突变型 NRAS 在绕过 BRAF 的 MAP 激酶通路中激活下游 CRAF、MEK 和 ERK。因此，选择性 BRAF 抑制剂不太可能对 NRAS 突变黑色素瘤产生任何影响。

　　相比之下，MEK 抑制可能在治疗NRAS突变黑色素瘤中起作用。在 I 期临床试验中接受治疗的 7 名患者中，有 2 名患者的曲美替尼与病情稳定有关。在 binimetinib (MEK162) 的 II 期研究中，30 名患者中有 6 名 (20%) 对 NRAS 突变黑色素瘤有部分反应。

　　最近，在一项 I 期 PACMEL 研究中，曲美替尼与紫杉醇联合治疗 BRAF 野生型黑色素瘤显示出 40% 的部分缓解率和 14 个月的中位 OS。值得注意的是，6 名NRAS突变黑色素瘤患者中有 4 名出现反应。

　　除了 MAPK 通路的改变外，黑色素瘤中还经常注意到细胞周期检查点失调。在一项关于 binimetinib 与选择性 CDK4/6 抑制剂 LEE011 联合治疗 NRAS 突变黑色素瘤的 1b/2 期研究中，21 名患者中有 7 名有部分反应（33%），>80% 的患者有一定程度的肿瘤消退.目前，评估曲美替尼与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 组合的早期试验也在进行中。

　　此外，强有力的临床前证据表明，PI3K/AKT/mTOR 通路和 MAPK 通路的双重抑制在 NRAS 突变黑色素瘤中很重要。然而，同时抑制两种关键途径可能在临床上具有挑战性。最近，曲美替尼与二甲双胍（间接抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路）的组合在NRAS突变细胞系以及异种移植肿瘤模型中显示出协同活性。在NRAS突变的临床前模型中，MEK 和 ERK 的联合抑制似乎也是一种有前途的策略。包括曲美替尼（trametinib）在内的合理设计的靶向治疗组合可能在NRAS突变黑色素瘤在未来。

　　RAFV600/NRAS野生型黑色素瘤中的曲美替尼

　　尽管BRAF突变黑色素瘤发展迅速，但BRAF/NRAS野生型黑色素瘤患者尚无靶向治疗选择。临床前证据表明曲美替尼在BRAF/NRAS野生型黑色素瘤细胞系中的活性，伴有或不伴有NF1缺失（约 12% 的黑色素瘤）。在早期 I 期研究中，曲美替尼单药治疗在野生型黑色素瘤患者中也产生了部分反应 (10%)。有趣的是，非典型BRAF患者的几种反应已注意到突变。具体而言，临床前数据、早期曲美替尼研究和回顾性系列中罕见的BRAFK601E 和 L597 突变对曲美替尼敏感。目前正在进行曲美替尼在非典型BRAF突变和融合患者中的 II 期研究。

　　尽管曲美替尼单药治疗可能在某些亚群中发挥作用（例如非典型BRAF突变），但可能需要组合策略来防止BRAF/NRASWT 黑色素瘤中 MAPK 和其他信号通路的代偿性上调。

　　结论：

　　曲美替尼（trametinib）可延长晚期恶性黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。与单独使用 BRAF 抑制剂相比，曲美替尼与 dabrafenib 的组合延迟了耐药性的发生，并导致更高的反应率、延长的 PFS 和 OS。由于更完全地消除了 MAPK 途径，皮肤毒性的发生率也降低了。最近的随机 III 期研究已将这种组合确定为BRAFV600突变黑色素瘤患者的标准一线靶向治疗选择。根据临床前和初步临床证据，目前正在探索曲美替尼在黑色素瘤和其他恶性肿瘤的其他亚群中的应用。

　　需要更好地了解反应和耐药的预测性生物标志物，以确定最有可能从基于 MEK 抑制剂的方案中受益的合适患者。此外，已经确定了合理的治疗伙伴，并正在正在进行的临床试验中进行评估。最有效的方法仍在阐明中，但曲美替尼可能会在未来的靶向策略中发挥重要作用。微信扫描下方二维码了解更多：