COVID-19患者中使用鲁索替尼ruxolitinib的随机对照试验情况

2021-12-08 作者: 康安途出国看病

  这项随机试验发现,在 SoC 治疗中加入鲁索替尼(ruxolitinib)与 COVID-19 重症患者的临床改善显着加速无关,尽管与对照组相比,鲁索替尼接受者的临床改善在数值上更快。与对照组相比,鲁索替尼接受者在第14 天的胸部 CT 改善显着更快(18 [90%] vs 13 [61.9%];P= .0495)。对照组的 28 天死亡率为 14.3%。鲁索替尼接受者没有发生死亡或恶化。这些数据为进一步试验确定鲁索替尼治疗是否可以降低恶化和死亡的总体发生率提供了依据。与对照组相比,接受鲁索替尼治疗的患者淋巴细胞恢复时间明显缩短(5 [IQR,2-7] 天 vs 8 [IQR,2-11] 天;P= .033)。

  我们假设淋巴细胞减少症的更快恢复具有临床意义,因为淋巴细胞减少症与预后不良有关。鲁索替尼接受者的淋巴细胞减少持续时间较短与接受鲁索替尼治疗的患者中 SARS-CoV-2 特异性 IgM 的平均峰值水平较高是一致的。对照组 4 例出现临床恶化的患者中,3 例转入 ICU 并需要有创机械通气。对照组中的三名患者最终死于呼吸衰竭。入组时两组患者的人口统计学和临床特征平衡。皮质类固醇和抗病毒药物的使用在对照组和鲁索替尼组之间具有可比性。

  本随机试验还发现,使用 SoC 治疗的鲁索替尼耐受性良好,血液学和非血液学毒性较低。所有鲁索替尼接受者完成了整个给药过程直至出院,而对照组由于某些病例的恶化在入组后需要更强化的支持治疗。与对照组相比,基于SoC添加鲁索替尼并没有增加不良事件的风险。两组间不良事件的总体发生率相似。有趣的是,尽管大多数不良事件发生在1或2级,但由于该组 COVID-19 患者的进行性恶化,3 或 4 级不良事件和严重不良事件在对照组中更为常见。在所有鲁索替尼接受者中,仅发生 2 起 3 级不良事件,并且是短暂且可逆的。鲁索替尼接受者没有意外的不良事件和先前未知的事件。

  与使用鲁索替尼治疗 COVID-19 相关的主要问题之一是其减少全身炎症的治疗作用,以及不利地延迟病毒载量的清除和损害 SARS-CoV-2 特异性抗体的产生的可能性.在目前的研究中,鲁索替尼接受者和对照组之间的病毒 RNA 载量或持续时间以及 IFN-α2 和 IFN-γ 水平没有显着差异。有趣的是,与对照组相比,鲁索替尼组中 SARS-CoV-2 特异性 IgM 的平均峰值水平明显更高,而两组之间针对 SARS-CoV-2 的 IgG 平均峰值没有发现显着差异。当前试验中观察到的有利副作用为以相同或更高的鲁索替尼剂量方案启动大规模临床试验以努力改善结果提供了理由。

  在本研究中,我们发现在 SoC 治疗中加入鲁索替尼可以显着减轻严重 COVID-19 中的旺盛细胞因子风暴,这证明使用鲁索替尼减少全身炎症是合理的。在2个公布的尸检报告,经鉴定,严重的免疫损伤还涉及其他器官,无明显病毒包涵体,表明细胞因子风暴的重要作用不是病毒对全身的直接损伤。肺泡中浸润的免疫细胞主要是巨噬细胞和单核细胞,这与我们对细胞因子变化的研究结果一致。特别是,相比之下,接受鲁索替尼治疗的患者中 7 种细胞因子——IL-6、神经生长因子 β、IL-12(p40)、迁移抑制因子、MIP-1α、MIP-1β 和 VEGF 的水平显着降低到对照组。在这些细胞因子中,IL-6 已被报道为在细胞因子介导的器官功能障碍和组织损伤中驱动促炎活性的关键细胞因子IL-6 导向疗法作为嵌合抗原受体 T 细胞疗法后细胞因子疗法的基石。IL-12(p40)、MIP-1α 和 MIP-1β 是将活化的单核细胞/巨噬细胞和其他细胞募集到感染部位的关键趋化因子。据报道,VEGF 募集单核细胞/巨噬细胞,参与表征某些类型病毒性肺炎的毛细血管通透性增加综合征。这些结果表明,鲁索替尼可能通过靶向多种关键细胞因子而不是任何特定细胞因子来发挥其抑制作用,这些细胞因子可在未来的鲁索替尼试验中用作替代生物标志物。

  本研究有几个局限性。首先,样本量很小,因为在我们的试验中心大流行结束时没有符合条件的患者可用,并且少数终点达到统计显着性。本研究期间的安全性是有利的,但需要在具有不同种族或疾病状态的更大患者队列中进行进一步测试。其次,用于评估主要终点的顺序量表存在一些局限性。由于疫情严重,即使患者CT扫描和临床症状有明显改善,出院前仍要求鼻导管吸氧(<2L/min),这可能有助于非统计显着P临床改善的价值。最后,由于缺乏先前的数据以及我们对鲁索替尼治疗肺炎的未知安全性的担忧,本研究不包括危重患者或有创呼吸机依赖的患者。因此,我们的结论仅限于重症 COVID-19 患者。尽管如此,这项研究是第一项基于新的治疗原理在重症 COVID-19 患者中使用鲁索替尼的随机对照试验。这些发现是假设产生的,需要额外的更大规模的对照研究来证实鲁索替尼治疗获益的可能性。然而,这些早期数据对未来使用鲁索替尼或其他JAK1/2抑制剂的试验很有希望并提供信息。更多详情,可咨询下方微信。

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