阿帕他胺(Apalutamide)治疗可使死亡风险降低25%

　　在 SPARTAN 研究中，与安慰剂相比，将阿帕他胺（Apalutamide）添加到正在进行的雄激素剥夺疗法中，显着延长了高危非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者的无转移生存期 (MFS) 和症状进展时间。第一次中期分析 (IA1) 的总生存 (OS) 结果不成熟，计划的最终 OS 分析需要 427 个事件中的 104 个 (24%)。在这里，我们报告了第二次预先指定的中期分析 (IA2) 的结果。

　　方法

　　一千二百零七名 nmCRPC 患者以 2:1 的比例随机分配至阿帕他胺（每天 240 毫克）或安慰剂。该研究的主要终点是 MFS。允许对转移性 CRPC 进行后续治疗。当达到主要终点时，研究揭盲。接受安慰剂但尚未发生转移的患者被提供了开放标签的阿帕他胺。在 IA2，使用具有 O'Brien-Fleming 型 alpha 支出函数的组序贯测试程序对 OS 进行了预先指定的分析。评估了安全性和第二次无进展生存期 (PFS2)。

　　结果

　　中位随访时间为 41 个月。在 285 次（所需的 67%）OS 事件中，与安慰剂相比，阿帕他胺与改善的 OS 相关（HR 0.75；95% CI 0.59–0.96；P = 0.0197），尽管P值没有超过预先指定的 O 'Brien-Fleming 边界为 0.0121。阿帕他胺改善了 PFS2（HR 0.55；95% CI 0.45–0.68）。在 IA2，69% 的安慰剂治疗患者和 40% 的阿帕他胺治疗患者接受了后续的转移性 CRPC 延长生命治疗。没有观察到新的安全信号。

　　结论

　　在 nmCRPC 患者中，与安慰剂相比，阿帕他胺（Apalutamide）可使死亡风险降低 25%。尽管安慰剂治疗患者的交叉和安慰剂组后续延长寿命治疗的比率更高，但仍观察到了这种 OS 益处。

　　在 41 个月的随访中，来自 SPARTAN 的数据表明，除了延长无转移生存期、症状进展时间和继发性无进展生存期外，阿帕他胺还可延长高危非转移性去势抵抗性前列腺患者的生存期癌症，而不会加剧不良事件。

　　在这个计划的 SPARTAN IA2 中，与安慰剂相比，在 nmCRPC 患者正在进行的 ADT 中加入阿帕他胺与死亡风险降低 25% 相关（HR 0.75；95% CI 0.59–0.96；P = 0.0197）。由于组间 OS 的差异没有跨越预先指定的 O'Brien-Fleming 边界以达到统计显着性，最终的 OS 分析将在观察到 427 例死亡时进行。尽管 19% 的患者从安慰剂交叉到阿帕他胺，并且安慰剂组后续延长生命治疗的使用率更高（69% 对 40%），但观察到有利于阿帕他胺的 OS 差异。使用两种独立方法（朴素审查和 IPCW）对从安慰剂交叉到阿帕他胺的患者进行的敏感性分析显示了类似的结果。最后，阿帕他胺的治疗效果在所分析的预先指定的亚组中是一致的，尽管在一些样本量较小的亚组中，95% CI 包括 1.0。

　　这些数据表明，使用阿帕他胺（Apalutamide） 观察到的 MFS 和症状进展时间的统计学显着改善可能转化为 nmCRPC 患者的生存优势。此外，PFS2 继续支持 IA2 的阿帕他胺，HR 为 0.55（0.45-0.68；P < 0.0001），转化为转移性 CRPC 发生后继发性进展或死亡风险降低 45%。这些数据同样表明，可能在转移检测时间之后和接近 OS 终点的时间点观察到阿帕他胺的作用。

　　虽然 SPARTAN 不是专门设计来测试早期与延迟雄激素信号抑制剂治疗的问题，而且 PFS2 是一个探索性终点，但 PFS2 数据有利于阿帕他胺而不是安慰剂也支持早期使用下一代雄激素信号抑制剂的假设CRPC 患者的抑制剂，在转移发生之前，可能比在转移发生之前停止使用这种治疗更有优势。

　　我们根据 STAMPEDE 试验评估确定性局部治疗（包括前列腺放射）对 SPARTAN 患者 OS 影响的激发性结果，对先前确定性局部治疗对 SPARTAN 中阿帕他胺 OS 效果的影响进行了事后分析。使用由 ADT 组成的全身疗法治疗的转移性（未使用激素的）前列腺癌 。虽然 STAMPEDE 未能证明在整个研究人群中增加治疗性前列腺放疗可提高生存率，但本试验中对低转移负担患者的预先指定分析表明，前列腺局部放疗可改善 OS（HR 0.68对于低转移负荷，高转移负荷为 1.07）。局部治疗可能影响转移性前列腺癌患者生存的机制尚不清楚，但提出的一种可能的机制是局部肿瘤根除和“减瘤”以防止原发肿瘤的后续转移。前瞻性临床试验正在测试根治性前列腺切除术是否具有相同的效果。基于这些结果，我们假设先前的局部治疗会调节 Apalutamide 在 SPARTAN 中的 OS 效果，其中还包括疾病负担最小的患者，尽管处于去势抵抗状态。在先前接受过根治性局部治疗的患者中，OS 的 HR 有利于阿帕他胺（HR 0.67；95% CI 0.45-0.98），并且阿帕他胺和阿帕他胺之间的 Kaplan-Meier 生存曲线清晰、早期且一致安慰剂组从约 15 个月开始。在未接受根治性局部治疗的患者中，虽然也有利于阿帕他胺，但 HR 为 0.82，并且 95% CI 重叠为 1.0 (0.60–1.11)。apalutamide 和安慰剂组的曲线分离时间发生在治疗后期（近 30 个月）。尽管在研究登记时前瞻性地收集了有关先前局部治疗的数据，但应谨慎解释该分析，因为它是回顾性的子集分析。虽然包括 PSADT 在内的基线患者特征在先前局部治疗和未接受局部治疗的患者中通常是平衡的，但各组之间存在一些微妙的不平衡，并且其他已知或未知的风险因素当然有可能在各组之间分布不均。然而，鉴于对转移性前列腺癌患者进行根治性局部治疗的效用越来越大（和争议）。这一观察结果很有趣，值得进行前瞻性测试。

　　自 IA1 以来进行了 20 个月的中位随访后，添加到正在进行的 ADT 中的阿帕他胺（Apalutamide）的安全性保持不变，没有累积毒性的证据。在两个治疗组中，导致永久停止治疗的 AE 频率都很低，疾病进展是这两个组中最常见的原因。阿帕他胺组的研究中位治疗持续时间几乎是安慰剂组的三倍，导致治疗暴露时间更长。随着 20.7 个月的额外数据，阿帕他胺组中感兴趣的 AE 发生率（事件发生率/100 患者年）没有显着变化。

　　总之，来自 IA2 的这些数据（67% 的观察到的 OS 事件）表明，除了延长 MFS、症状进展时间和 PFS2 外，阿帕他胺（Apalutamide）还可延长高危 nmCRPC 患者的生存期；一旦所有必要事件发生，将进行最终生存分析。此外，长期随访表明，在没有任何 AE 恶化的情况下实现了这些终点。微信扫描下方二维码了解更多：