达克替尼(Dacomitinib)在儿童和成人脑肿瘤中的临床前评估

　　成人的胶质母细胞瘤以及主要影响儿童的髓母细胞瘤和松果体母细胞瘤是侵袭性脑肿瘤。胶质母细胞瘤患者的生存率仍然很低。虽然髓母细胞瘤的治愈率超过 70%，但这个数字在过去的几十年里一直停滞不前，幸存者仍然在与显着的长期衰弱副作用作斗争。松果体母细胞瘤的预后取决于年龄，三岁以下儿童治愈的可能性很小。迫切需要更有效的分子靶向策略来治疗这些癌症。表皮生长因子受体 (EGFR) 信号的过度激活是几种不同类型的人类癌症的特征，包括胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的一个子集。这为开发一套 EGFR 通路阻滞剂提供了动力，包括第二代不可逆抑制剂，如达克替尼（Dacomitinib）。

　　我们已经开发了一个全面的药物评估管道，包括体外相互作用分析和原位异种移植小鼠模型，以解决药物治疗脑肿瘤的功效，从而排除潜在的无效治疗，并优先考虑真正有益的新疗法进行临床试验。我们使用该系统来检查达克替尼（Dacomitinib）作为单一药物或与常规化疗药物联合使用对成人和儿童脑肿瘤细胞系生长的影响。达克替尼在体外抑制 EGFR 或 EGFRvIII 活性在测试的所有三种肿瘤类型中，作为单一药物，患有胶质母细胞瘤的小鼠的存活时间略有增加，这准确地预测了人类临床试验数据。对于小儿髓母细胞瘤，达克替尼作为单一药物阻断了原位异种移植物中的 EGFR/HER 信号传导并延长了中位生存期，但是当与标准的一线髓母细胞瘤化疗联合使用时会产生拮抗作用。研究结果告诫不要将达克替尼用于小儿脑肿瘤临床试验。

　　继续评估 EGFR 通路抑制剂治疗一系列不同主要肿瘤类别的潜力，特别是其中大多数与异常 ERBB 通路激活相关的那些（例如头颈癌），或其他包括离散亚型特征的肿瘤影响 EGFR 家族成员的过表达和/或突变（如非小细胞肺癌、ERBB2/HER2+ 乳腺癌、经典胶质母细胞瘤）。然而，EGFR通路抑制剂治疗小儿脑肿瘤的治疗潜力却很少受到关注。

　　我们的研究增加了研究泛 ERBB 抑制剂达克替尼（Dacomitinib）治疗胶质母细胞瘤的研究主体，在这里我们将分析扩展到小儿脑肿瘤。我们的分析表明，该药物在体外测试的所有三种肿瘤类型中均抑制 EGFR 和 EGFRvIII 活性。作为单一药剂，体内使用达克替尼治疗导致携带胶质母细胞瘤原位异种移植物的小鼠的存活率具有统计学意义但仅在临床上适度改善，并且对于携带成神经管细胞瘤原位异种移植物的小鼠具有统计学意义但没有临床相关的生存优势，因为总长度没有差异动物生存。重要的是，我们的胶质母细胞瘤数据与最近报道的达克替尼治疗 EGFR 扩增成人复发性胶质母细胞瘤的 II 期临床试验结果高度一致，该试验显示单一药物活性有限。试验结果显示，在所有患者（有或没有 EGFRvIII）中，6 个月（中位 2.6 个月）的无进展生存率仅为 10.6%；然而，5 名患者在 6 个月时无进展，4 名患者在 12 个月时仍无进展，其中 1 名患者完全缓解。比较对达克替尼（Dacomitinib）治疗有反应和无反应的胶质母细胞瘤的遗传特征对于解释普遍缺乏效率以及更好地了解预测治疗反应的潜在生物标志物至关重要。例如，先前公布的临床前数据表明 EGFR 下游信号的失调，例如 PTEN 缺失，会阻碍对达克替尼的敏感性。相比之下，我们显示达克替尼能够在有或没有 EGFRvIII 的情况下下调PTEN突变的 U87MG 细胞中的AKT 活性。此外，在体内，尽管 PTEN 缺乏，达克替尼治疗仍能适度提高存活率。另一项针对成人复发性胶质母细胞瘤的 II 期研究正在进行中，但他们不再招募参与者。我们的数据认为，即使不是必需的，也应该考虑对治疗反应进行仔细的临床前评估，以避免不必要的临床试验负担和费用，不会显着影响患者的结果。

　　迄今为止，尚未研究 EGFR 通路在松果体母细胞瘤发病机制中的作用。我们的数据虽然有限，但表明虽然达克替尼（Dacomitinib）在这些细胞中证明了体外通路抑制，但在体内数据表明 EGFR 通路抑制剂极不可能成为这种疾病的有效治疗选择，单独或与细胞毒性化疗联合，尽管现有临床数据表明 EGFR 表达与较差的生存结果相关。

　　在评估达克替尼（Dacomitinib）治疗三种不同脑肿瘤类型的疗效时，我们开发了一个全面的临床前管道来测试针对这些疾病的新型化疗药物。该管道从信号通路的水平以及对体外细胞活力的影响到体内研究新化合物的作用靶抑制，以及评估对肿瘤生长和存活的影响。此外，我们的方法允许进行稳健的测试，不仅可以测试单一药物，还可以测试这些药物与当前化疗药物的组合，这是必要的，特别是在前期的儿科临床前环境中。总之，达克替尼在 EGFR 失调的复发性胶质母细胞瘤成人患者的 II 期临床试验中的有限疗效与我们的临床前数据高度一致，并突出了在进行之前在我们的临床前管道中进行严格测试的价值临床试验。为此，我们的研究结果不支持在主要儿童肿瘤、髓母细胞瘤或松果体母细胞瘤的临床试验中使用达克替尼（Dacomitinib）。

　　微信扫描下方二维码了解更多：