达克替尼对比吉非替尼一线治疗肺癌的有效性和安全性

　　在 ARCHER 1050 随机 3 期试验的日本患者亚组中，我们评估了一线口服达克替尼 45 mg 与口服吉非替尼 250 的疗效和安全性，并确定了剂量调整对不良事件 (AE) 和治疗管理的影响mg，在EGFR激活突变阳性（EGFR 阳性；外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变）晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中，每天一次，每 28 天一个周期。主要终点是无进展生存期（PFS；RECIST，1.1 版，盲法独立审查）。在 81 名日本患者（40 名达克替尼，41 名吉非替尼）中，与吉非替尼相比，达克替尼的 PFS 更长（风险比 [HR]，0.544 [95% 置信区间 {CI}，0.307-0.961]；2 侧P= .0327；达克替尼的中位数为 18.2 [95% CI，11.0-31.3] 个月，吉非替尼为 9.3 [95% CI，7.4-14.7] 个月）。最常见的 3 级 AE 是达克替尼组痤疮样皮炎 (27.5%) 和吉非替尼组丙氨酸转氨酶升高 (12.2%)。与吉非替尼 (24.4%) 相比，接受达克替尼 (85.0%) 的患者出现导致剂量减少的 AE 比例更高。降低达克替尼剂量后，腹泻、痤疮样皮炎、口腔炎和甲沟炎的发生率和严重程度普遍降低，与未降低剂量的患者相比，降低剂量的患者的达克替尼治疗持续时间通常更长。我们的结果证实了一线达克替尼在日本 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。

　　与 ARCHER 1050 的总体研究结果一致，BIRC 评估的达克替尼与吉非替尼相比，在日本 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中作为一线治疗给药时可改善 PFS。有利于达克替尼的中位 PFS 延长 8.9 个月具有临床意义。达克替尼对具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的患者也有效，对具有外显子 21 L858R 替代突变的患者有更大的改善。尽管这些亚组的患者数量有限，但这些结果也与总体人群报告的结果一致。由于 OS 事件数量有限，因此两个治疗组的中位 OS 都不成熟。尽管治疗组之间的 ORR 没有显着差异，但达克替尼组的 DOR 长于吉非替尼组。与吉非替尼相比，达克替尼组观察到的更大临床益处可能与以下事实有关：吉非替尼是选择性靶向 EGFR 且可逆的第一代 EGFR TKI，而达克替尼是第二代 EGFR TKI，不可逆且是 EGFR/HER1、HER2 和 HER4 的抑制剂。3ARCHER 1050中，研究者评估达克替尼的中位 PFS为 16.6 个月。阿法替尼报告的研究者评估的中位 PFS（另一种 EGFR TKI 第二代不可逆抑制剂）在具有EGFR突变的NSCLC 患者中为 11.1 个月。

　　尽管每个组的患者数量很少，但在日本亚组 ARCHER 1050 达克替尼中，与吉非替尼相比，具有外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替换的患者的 PFS 有所改善。在阿法替尼 LUX-Lung 3（包括日本患者的亚组分析）和 LUX-Lung 6 试验（但不包括 LUX-Lung 7）中，外显子 19 缺失患者的 PFS 改善大于外显子 21 L858R 置换患者突变。

　　在目前的分析中，达克替尼的安全性是可控的，与整个研究人群相比，在日本患者人群中没有观察到新的安全性信号。日本患者中最常报告的与达克替尼相关的 AE 是皮肤和胃肠道疾病，这与达克替尼和其他第一代和第二代 EGFR TKI 的已知安全性特征一致。达克替尼组中的大多数日本患者都减少了剂量或中断了给药，主要是由于 AE。与总体人群相比，两个治疗组中日本亚组的 AE 患者比例更高，导致剂量减少或给药中断，可能与较低的中位体重（分别为 55.1 和 59.9 kg）以及与总体人群相比日本患者的初始达克替尼暴露量较高有关。在两种达克替尼剂量减少水平（每天 30 毫克和 15 毫克）下，体重中位数以及体重的上限和下限都低于保持达克替尼初始 45 毫克每日剂量的患者。

　　在总体人群中，与将剂量降至 30 mg 或 15 mg 每天一次作为最低剂量的患者相比，保持每天一次 45 mg 达克替尼剂量的患者往往具有最低的初始达克替尼暴露量。在日本亚组中，在第一个治疗周期后，从最初的达克替尼每天 45 mg 剂量没有任何剂量减少的患者似乎比接受达克替尼剂量减少的患者的初始暴露量略低，尽管患者每个治疗组的人数有限。阿法替尼已经报道了剂量减少和药物暴露之间的这种关系。在阿法替尼 LUX-Lung 6 试验中通过减少剂量来管理 AE，使更多患者能够继续接受阿法替尼治疗并从治疗中获得最佳益处。此外，在包括日本患者在内的 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中对阿法替尼进行的真实世界观察性研究中，与阿法替尼相关的 AE 的严重程度由于剂量调整而降低，而没有失去有效性。通过遵循阿法替尼和达克替尼等第二代 EGFR TKI 的既定 AE 管理协议，日本的临床实践中可以优化治疗。

　　最后，与总体研究结果一致，在日本患者的一线治疗中，达克替尼与吉非替尼相比提高了中位 PFS 和中位 DOR。与总体人群相比，基于日本人群耐受性的达克替尼剂量调整更频繁，并且是延长达克替尼治疗持续时间的关键管理策略。基于这些结果，达克替尼应被视为日本EGFR阳性 NSCLC患者的一线治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：