赛尔帕替尼(LOXO-292)旨在抑制多种RET融合突变

　　涉及RET激酶的改变与肺癌、甲状腺癌和其他癌症的发病机制有关。然而，在RET改变的患者中具有抗 RET 活性的多激酶抑制剂 (MKI) 的临床活性似乎有限，这对靶向 RET 的治疗潜力提出了质疑。赛尔帕替尼（LOXO-292）是一种选择性 RET 抑制剂，旨在抑制多种 RET 融合、激活突变和获得性耐药突变。

　　患者和方法

　　使用各种体外和体内RET 依赖性肿瘤模型在临床前证实了有效的抗 RET 活性、高选择性和中枢神经系统覆盖率。由于临床紧迫性，两名患有RET改变、MKI 耐药的癌症患者接受了 LOXO-292 治疗，利用实时药代动力学评估指导的快速剂量滴定来安全快速地实现有意义的临床暴露。

　　结果

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）在临床前显示出针对具有内源性RET基因改变的人类癌细胞系的有效和选择性抗 RET 活性；工程化细胞以表达 KIF5B-RET 融合蛋白 -/+ RET V804M 看门人抗性突变或常见的 RET 激活突变 M918T；和RET-改变的人癌细胞系和患者来源的异种移植物，其包括衍生自患者的RET融合阳性异种移植物原位注射到大脑中。一名患有 RET M918T 突变的甲状腺髓样癌肝转移和获得性 RET V804M 守门员耐药突变的患者，之前接受过六种 MKI 方案治疗，肿瘤降钙素、CEA 和无细胞 DNA 迅速减少，疼痛性肝肿大和肿瘤消退-相关的腹泻和确认的肿瘤反应。第二名患有KIF5B-RET融合阳性肺癌的患者对艾乐替尼产生耐药性和有症状的脑转移，在大脑中出现了显着的反应，她的症状得到了缓解。

　　结论

　　这些结果为RET改变的临床可操作性提供了概念证明，并确定赛尔帕替尼的选择性 RET 抑制是一种有前途的治疗方法，用于治疗多种RET改变的肿瘤的大量预处理、多激酶抑制剂经验丰富的患者。

　　与其他激酶相比，对 RET 的高选择性一致，赛尔帕替尼在四种RET融合阳性或RET突变细胞系中有效抑制细胞增殖，但在 83 种细胞系中引起的生长抑制减少 20 至 1700 倍不包含RET改变。与此相反，卡博替的抑制活性和凡德他尼在细胞系中没有RET改变与显著重叠RET-altered细胞系，表明增殖的抑制广泛的由于抑制的多重细胞靶。在工程细胞中，LOXO-292 在抑制 KIF5B-RET (-/+V804L/M) 方面比通常被 MKI 抑制的其他激酶和非激酶靶标有效 60 到 1300 倍。相比之下，MKI 卡博替尼和凡德他尼对细胞 KDR/VEGFR2（两种药物）或 FGFR1 和 hERG（凡德他尼）比对 KIF5B-RET 更有效，对 KIF5B-RET-V804L/M 看门人突变细胞具有较小的抑制活性。

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）的抗肿瘤活性与 MKI 卡博替尼在工程化和患者来源的RET融合阳性和RET突变小鼠肿瘤模型中进行了比较，包括两个携带 V804M 获得性耐药看门突变的RET融合阳性模型。在最大耐受剂量 (MTD) 下，卡博替尼仅引起轻度消退或肿瘤生长抑制，并且对含有 RET V804M 的模型无活性。相比之下，赛尔帕替尼在所有模型中引起显着回归，包括那些携带 RET V804M 的模型，并且耐受性良好。

　　由于相当大比例的RET融合阳性肺癌患者（终生发病率为 45%）中存在脑转移，因此在原位RET融合阳性小鼠肿瘤模型中研究了赛尔帕替尼的颅内抗肿瘤活性。颅内注射CCDC6-RET融合阳性 PDX 细胞悬液的动物用 LOXO-292、MKI 波纳替尼（MTD）或载体进行口服治疗。与载体治疗的动物（中位 21 天）相比，赛尔帕替尼和 ponatinib 均显着延长了存活（中位未达到）。与 ponatinib（中位 18.5 天）相比，在按比例减少剂量的情况下，LOXO-292 显着延长了生存期（中位未达到）。

　　在这里，我们报告了两名患有晚期、症状严重的RET改变癌症的患者，他们在使用此类 MKI 时进展。在这两名患者中，在实时、PK 指导的患者内剂量递增之后，LOXO-292 实现了显着的 RET 目标覆盖。与其对 RET 的高选择性一致，LOXO-292 具有良好的耐受性，包括增加剂量。这与 MKI 形成对比，并进一步表明来自有效 RET 抑制的靶向毒性不太可能限制选择性 RET 抑制剂的发展。

　　这些结果提供了初步证据，表明多种RET改变是可行的治疗靶点，并表明赛尔帕替尼（LOXO-292）的选择性 RET 抑制是治疗RET改变的癌症患者的一种有前途的治疗方法。目前正在进行赛尔帕替尼的 I 期试验，用于治疗晚期、RET改变的癌症患者，接受任何先前的 MKI 治疗。微信扫描下方二维码了解更多：