维奈托克venetoclax联合治疗急性髓性白血病的临床研究

　　在一项多中心Ib期研究中，在新诊断的AML（急性髓性白血病）老年患者无法接受强化治疗的情况下，对维奈托克（venetoclax）与 HMA 疗法、地西他滨或阿扎胞苷联合进行了测试。维奈托克的三种剂量水平为 400 毫克、800 毫克和 1200对 400 毫克和 800 毫克的队列进行了探索，由于最佳的安全性和有效性，在剂量扩展队列中进一步测试。总体而言，共招募了174名患者，中位年龄为74岁（范围 65-86）。该队列中存在的突变包括 TP53（25%的患者）、FLT3（12%）、IDH1/2（24%）和 NPM1（16%）。25% 有继发性 AML，49% 有不良细胞遗传学。在扩展阶段，患者随机接受维奈托克400mg或800mg与地西他滨 20mg/m2共5天或阿扎胞苷75mg/m2每28天7天。

　　治疗耐受性良好，最常见的副作用是任何级别的恶心 (58%)、便秘 (52%)、中性粒细胞减少 (31%) 和腹泻 (47%)，最常见的3-4级不良事件是感染(45%)、肺炎 (18%)、真菌感染 (8%) 和败血症 (10%)。尽管如此，30 天的早期死亡率很低（3%），并且没有报告肿瘤溶解综合征的病例。中位随访时间为 15 个月，总体 CR/CRi 率为 68%，中位反应时间为 1.2 个周期，在显示反应的患者中，流式细胞术MRD 阴性率为 29%。在维奈托克400mg和800mg 组之间未观察到反应率差异（p=0.35）。总体而言，21名患者进行了HSCT，70% 的患者停止了治疗。

　　在所有亚组中都看到了反应，肿瘤表达突变 IDH1/2、NPM1 或FLT3的患者的反应率更高，CR/CRi 率分别为 71%、91% 和 72%，比肿瘤具有TP53 突变（CR/CRi 率 47%）。IDH1/2 或 NPM1 突变患者的反应是持久的，没有达到 DOR；FLT3突变患者的 DOR 为 11 个月，TP53 突变患者的 DOR 更短，为 5.6 个月。多变量分析证实，与野生型NPM1相比，NPM1突变是有利结果的预测因子 (p=.049)。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 和 OS 分别为 13.1 个月和 17.5 个月，阿扎胞苷和维奈托克400 mg 亚组未达到 DOR 和 OS。

　　总之，与历史10-20%CR/CRi率和中位OS相比，维奈托克与低剂量阿糖胞苷或HMA联合的研究表明，在既往未治疗的 AML 老年患者中，反应率高，反应持久，OS 更长。 LDAC 为 5-7 个月，HMA 为 6-10 个月。基于这些结果，2018 年 11 月，FDA 批准了维奈托克与HMA（阿扎胞苷或地西他滨）或低剂量阿糖胞苷联合用于新诊断的AML或75岁及以上成人不适合进行强化化疗的 AML。两种组合（维奈托克400 mg 联合阿扎胞苷，和维奈托克600 mg 联合低剂量阿糖胞苷）目前正在进行明确的随机 III 期研究，用于不适合强化治疗的老年患者新诊断的AML，OS为一个主要目标。更多维奈托克详情，可咨询下方微信。