劳拉替尼来解救ALK重排的非小细胞肺癌患者

　　小分子酪氨酸激酶抑制剂是几种类型癌症的标准疗法，包括慢性髓性白血病，种表皮生长因子受体（EGFR），突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和ALK-重排的NSCLC。对于疾病在接受第一代抑制剂时复发的患者，使用更有效和选择性的下一代抑制剂治疗常常会引起持久反应。下一代抑制剂在克服耐药性方面的成功已经导致了顺序治疗的常见临床实践，其具有越来越有效和选择性的靶向治疗。

　　在NSCLC中，ALK重排确定了对克唑替尼敏感的患者亚组，克唑替尼是临床上首次测试的ALK抑制剂。耐通常克里唑替尼第一一年或两年内开发治疗开始之后，它是由各种不同的机制，包括替代的信号传导途径的ALK酪氨酸激酶结构域和激活内次级突变介导的。尽管抗性机制的多样性，肿瘤保持ALK依赖性的，以更有效的，结构上不同的，第二代ALK抑制剂，例如色瑞替尼ceritinib，艾乐替尼alectinib，和布加替尼brigatinib敏感。然而，与克唑替尼一样，耐药性总是会发展。

　　劳拉替尼Lorlatinib是一种新的，可逆的ATP竞争性小分子ALK抑制剂和相关的酪氨酸激酶ROS1。在细胞系中，这个第三代抑制剂已亚纳摩尔对抗ALK低纳摩尔效力，并保留对所有已知的抗性突变体的效力。劳拉替尼Lorlatinib对ALK也具有高度选择性。lorlatinib的选择性为增强由ALK酪氨酸激酶结构域的特定残基的定位亮氨酸在1198位置（L1198）。这是在仅约25％的激酶的检测。在这个位置上，与大多数激酶具有更大的酪氨酸或苯丙氨酸在空间上与lorlatinib结合干扰。

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