多发性骨髓瘤的耐药性会降低美法仑的治疗效果

　　在多发性骨髓瘤（MM）中，由于耐药性，改变的肿瘤细胞代谢降低了标准护理药物如硼替佐米和美法仑的治疗效果。代谢改变的主要原因是缺氧肿瘤环境。实际上，HIF-1在缺氧环境中被激活并通过加强丙酮酸转化为乳酸而不是线粒体中丙酮酸的氧化来改变葡萄糖代谢。由于HIF-1活化，线粒体能量产生减少。

　　已经表明残留细胞由于BM中的缺氧而对治疗具有抗性，这导致复发。当通过分析原发性MM患者和健康供体之间的基因表达数据集比较HIF-1α和HIF-2α途径的水平时，在新诊断的MM患者中观察到HIF-1α和HIF-2α的明显富集。在复发的MM患者和硼替佐米难治性骨髓瘤患者中也观察到这些途径的富集，并且与硼替佐米应答患者相比更加丰富。

　　此外，与新诊断的骨髓瘤患者相比，发现HKII和乳酸脱氢酶A（LDHA）在复发的MM患者中高度上调，表明葡萄糖代谢增加。 HMCL暴露于低氧条件下并且用硼替佐米，地塞米松和美法仑治疗显示出在治疗后过度表达的HIF-1α和LDHA的葡萄糖代谢活性升高。通过HIF增强葡萄糖代谢与抗药性相关的知识产生了抑制MM细胞中葡萄糖摄取的机会。

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