CAR-T细胞治疗过程中是否会发生耐药？

　　CD19的丢失和PD-L1在肿瘤细胞中的过表达常被认为是CAR-T细胞治疗可能的耐药机制。部分患者在CD19-CAR-T细胞治疗一段时间后，肿瘤再次复发，此时常表现为CD19转阴；这种情况下，即使CAR-T在体内仍具有强活性，疾病仍会进展。为解决CD19-CAR-T细胞治疗后肿瘤细胞抗原丢失的问题，可考虑以新型靶点CD22治疗B细胞淋巴瘤。PD-L1在肿瘤细胞中的高表达，可因PD-L1与T细胞上的PD-1结合，而抑制T细胞的激活，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。

　　抗PD-1抗体的应用虽然可以部分恢复CAR-T细胞的效应，但在停用抗体后仍有部分患者复发，因此Liu等应用基因工程技术对CAR-T细胞进行改造，使T细胞在胞外域同时表达CAR结构与PD-1，该PD-1与PD-L1结合后可通过胞内CD28传递激活信号，从而避免了肿瘤的免疫逃逸，并且避免了PD-1抑制剂导致的其他免疫相关并发症。

　　CAR-T细胞治疗后CD19的丢失易导致肿瘤复发，或许可采用序贯输注抗CD19-CAR-T和抗CD22-CAR-T细胞的方案来预防这种情况；CAR-T细胞治疗后常发生细胞因子释放综合症（CRS），如何更好地降低其严重程度也是我们需要思考的，如预处理方案的选择，输入的CAR-T细胞的数目等。

　　此外，还可将IL-7与CCL-19基因一起转入CAR-T细胞，IL-7与CCL-19能将外围的T细胞与DC细胞有效地招募到肿瘤组织从而一起来杀伤肿瘤。另外，部分难治/复发淋巴瘤患者病情进展较快，而从采集细胞到CAR-T细胞回输后发挥疗效至少需一个月时间，因此，开发通用型CAR-T（UCART）可有效解决这个问题。

　　总之，CAR-T细胞治疗的出现及其与现有治疗手段的联合应用为难治/复发淋巴瘤患者带来了新的希望，但其中仍有许多问题需要我们去发现，去解决。

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