导致奥希替尼/AZD9291耐药的机制是什么？

　　靶向药耐药总是让人很无奈，如果想要研发出一种可以克服靶向药物耐药的有效方案，首先需要全面了解该药物的耐药机制，同理，如果想要研发出一种可以克服奥希替尼(AZD9291)耐药的有效方案，首先需要全面了解奥希替尼的耐药机制。那么奥希替尼的耐药机制是什么呢？虽然已有多项研究证实奥希替尼对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的疗效斐然，但是有关该药物耐药机制的相关数据，依然比较有限。

　　目前已经有一些临床研究和案例报道显示，EGFR20号外显子三重突变，包括C797S突变、MET扩增、HER2扩增、小细胞转化和上皮间质转化，这些突变是可能导致耐药的一些驱动因素。近期，还有一些研究人员报道称患者疾病进展时发生了T790M缺失。为进一步明确奥希替尼的耐药机制，Le Xiuning博士及其团队还对42名奥希替尼耐药的患者进行了基因组分析，其中有T790M突变和没有T790M突变的患者各为21名。

　　结果发现，EGFR C797突变和EGFR L792突变是导致奥希替尼耐药的最常见原因（占26%），其次是MET扩增（占14%），不过这类突变主要是在有T790M突变的患者中发现。对于没有T790M突变的患者，奥希替尼耐药的原因就比较多样，包括RB1/TP53/PIK3CA突变伴神经内分泌转化、PIK3CA E418K/E542K与E542K/E545K突变、KRAS突变、FGFR3/FGFR19扩增、HER2扩增、MET扩增等等。

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