AZD9291/奥希替尼耐药后患者该如何继续治疗？

　　随着第三代EGFR靶向药，AZD9291（奥希替尼）在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果AZD9291耐药了，接下来到底该怎么办？首先也是最重要的就是要搞清楚耐药的原因。只有了解了耐药原因，才能做到对症下药。携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者，接受AZD9291等第三代靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右，药物耐药以后，上策是尽可能明确耐药的原因。目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异和转化为小细胞肺癌。

　　EGFR基因发生了新的突变。最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了AZD9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地靶向这类突变。EGFR信号通路被AZD9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用AZD9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂。

　　转化为小细胞肺癌。大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。综上所述，搞清楚耐药的原因非常重要。

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