吉瑞替尼(gilteritinib)靶向治疗FLT3突变AML的临床证据

　　对于FLT3突变R/R AML患者，以吉瑞替尼(gilteritinib)为基础的联合治疗方案获益更佳，目前在临床应用较为广泛。FLT3突变易导致AML患者更高复发风险和不良预后，且其表达于造血干祖细胞，传统化疗难以清除。在靶向药物中，II型FLT3抑制剂无法抑制FLT3-TKD突变，可能导致获得性耐药;同时，在安全性方面，其存在手足综合征及QT间期延长等风险;而吉瑞替尼作为二代I型FLT3抑制剂，可同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，且特异性更高、脱靶效应更低，能够显著改善FLT3突变AML患者生存预后。

　　在FLT3突变R/R AML患者中，相比于挽救性化疗，吉瑞替尼(gilteritinib)单药治疗带来总生存(OS)获益(P<0.001)和翻倍的复合完全缓解(CRc)率(54.3% vs 21.8%)，为患者移植提供更多机会。联合治疗有望进一步提升疗效，吉瑞替尼(gilteritinib)与维奈克拉、联合或不联合阿扎胞苷方案进一步提高CRc率，可作为桥接移植的有效方案。此外，对于新诊断FLT3突变AML患者，以吉瑞替尼为基础的联合治疗方案也可实现临床获益。研究显示，经吉瑞替尼(gilteritinib)为基础的联合方案一线治疗后，93.8%的患者实现CR/CR伴不完全血液学恢复(CRi)，87.5%的患者获得以NGS法检测的FLT3突变阴性，这为更好地桥接移植创造了条件;且其潜在的骨髓抑制发生风险可防可控，临床应给予密切关注并采取对应的管理策略。

　　化疗时代FLT3突变AML患者总体生存普遍较差，且泛靶点药物联合化疗改善患者预后的效果也有限。而吉瑞替尼(gilteritinib)等FLT3抑制剂的应用，改善了FLT3-ITD突变AML患者远期生存。ADMIRAL研究3年随访结果显示，中位随访时间37.1个月时，相较于挽救性化疗，吉瑞替尼可显著延长FLT3突变R/R AML患者中位OS(9.3个月 vs 5.6个月，P=0.0013)，并降低死亡风险。同时，吉瑞替尼(gilteritinib)亦可为亚洲人群带来长期临床获益。COMMODORE长期随访结果显示，接受吉瑞替尼(gilteritinib)单药治疗的FLT3突变R/R AML患者，中位OS为10.3个月，明显优于挽救性化疗组的5.4个月，且吉瑞替尼(gilteritinib)可让22.6%的患者接受造血干细胞移植，而挽救性化疗组接受移植的患者比例仅为7.9%。基于吉瑞替尼(gilteritinib)治疗获益，最新CSCO恶性血液病诊疗指南和NCCN指南均推荐FLT3突变R/R AML患者使用吉瑞替尼治疗。