吉瑞替尼(Gilteritinib)单药与联合治疗疗效对比

　　复发难治性(R/R)FLT3突变急性髓系白血病(AML)的治疗仍是一个未被满足的临床需求。ADMIRAL试验中，吉瑞替尼单药治疗将中位总生存期(OS)从5.6个月延长至9.3个月。体外研究显示吉瑞替尼(Gilteritinib)与维奈托克具有协同作用，随后一项Ib/II期研究表明其联合治疗的中位OS为10.0个月。另一项I/I期研究中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷与维奈托克在R/R患者中的中位OS为5.8个月。尽管联合治疗提高了缓解率，但跨试验比较显示其生存获益与单药治疗相似，且毒性增加。因此，关于R/R FLT3突变AML的最佳治疗方案仍存在争议。为解决这一知识空白，我们开展了一项单中心回顾性研究，评估基于吉瑞替尼的治疗在R/R FLT3突变AML患者中的疗效，并比较吉瑞替尼单药与联合治疗的结局。

　　共纳入68例患者，其中47例接受吉瑞替尼(Gilteritinib)单药治疗，21例接受联合治疗(吉瑞替尼+维奈托克：8例;吉瑞替尼+阿扎胞苷：2例;吉瑞替尼+维奈托克+阿扎胞苷：11例)。

　　总人群中，5例(7.3%)达到CR，9例(13.2%)为CRi，16例(23.5%)为MLFS，mCRc率为44%。联合治疗组的CR率(14.3% vs 4.3%)和MLFS率(42.8% vs 14.8%)更高，mCRc率显著高于单药组(71.4% vs 34.0%)。

　　14.7%的患者接受了异基因干细胞移植，5.8%接受了DLI。移植/DLI的中位时间为3个月。联合治疗组的移植/DLI率显著高于单药组(38.1% vs 12.8%)。

　　中位随访34个月后，25.0%患者复发，73.5%死亡。总人群的中位EFS为3.5个月，OS为7.5个月。单药组中位EFS和OS分别为3.5个月和5.8个月，联合治疗组分别为4.7个月和14.9个月。

　　最常见共存突变为DNMT3A(44%)、NPM1(41%)、RUNX1(19%)、ASXL1(15%)和IDH2(15%)。30.8%患者为FLT3/NPM1/DNMT3A三联突变。三联突变患者的CR/CRi率(42.9% vs 10.6%)、mCRc率(71.4% vs 34%)更高，EFS事件(52.4% vs 91.5%)和死亡(42.9% vs 87.2%)风险更低。三联突变患者中位OS为45个月，非三联突变患者为5.6个月。

　　多变量分析显示，接受移植/DLI和三联突变是OS的独立有利因素，而既往使用HMA+维奈托克是OS的不利因素。逻辑回归分析显示，联合治疗和三联突变是mCRc的独立预测因素。

　　经倾向评分匹配后，吉瑞替尼(Gilteritinib)单药与联合治疗组的中位OS无显著差异(10.37个月 vs 19.10个月)。最常见毒性为发热性中性粒细胞减少和感染，两组发生率无差异。

　　本回顾性分析显示，吉瑞替尼(Gilteritinib)联合治疗相比单药可提高CR率、mCRc率和移植率，但未显著改善OS。移植/DLI和三联突变是OS的独立有利因素。三联突变患者对FLT3抑制剂反应显著，无论接受单药或联合治疗，其mCRc率和24个月OS率均较高。

　　建议治疗选择应基于患者身体状况和治疗目标：对于不适合移植的患者，吉瑞替尼(Gilteritinib)单药治疗可能足够;对于适合移植的患者，吉瑞替尼联合治疗有助于达到mCRc从而争取移植机会。未来需进一步探索最佳联合方案及基于突变类型的治疗策略。