卡博替尼Cabozantinib治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者

在美国，卡博替尼Cabozantinib被批准用于治疗年龄≥12岁的放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者，这些患者之前基于3期COSMIC的血管内皮生长因子(VEGFR)靶向治疗取得进展-311试验，评估了卡博替尼Cabozantinib60毫克/天与安慰剂的比较。成人和体表面积(BSA)≥1.2m2的成人和12岁以上儿科患者的批准剂量为60mg/天，体表面积(BSA)<1.2m2的12岁以上儿科患者的批准剂量为40mg/天。本报告描述了COSMIC-311的群体药代动力学(PopPK)和暴露反应分析。

使用COSMIC-311和其他6项卡博替尼Cabozantinib研究的浓度-时间数据开发了PopPK模型。最终（完整）PopPK模型用于模拟性别、体重、种族和患者群体的影响。对于暴露反应分析，构建了COSMIC-311的派生数据集，用于无进展生存期(PFS)和安全终点的事件发生时间分析。PopPK分析包括来自1745名患者和健康志愿者的4746个卡博替尼CabozantinibPK样本。体重对卡博替尼Cabozantinib暴露量的影响最小，但体重增加与表观分布容积增加相关。根据基于模型的模拟，与成人相比，<40kg的青少年在卡博替尼Cabozantinib60mg/天稳态时的最大血浆浓度较高。

<40kg的青少年的异速生长模拟表明，相对于接受相同剂量的成人，60mg/天的暴露量较高，而<40kg的青少年的40mg/天的暴露量与成人的60mg/天的暴露量相似。暴露-反应分析包括115名患者。PFS或剂量调整与卡博替尼Cabozantinib暴露之间没有明确的关系。这些结果支持COSMIC-311中实施的剂量策略和基于BSA的青少年标签建议。应减少卡博替尼Cabozantinib剂量以控制不良事件。